秦始皇三十七年（公元前209年），秦始皇第四次巡遊。他從鹹陽出發，首先來到南方的雲夢（今洪湖、洞庭湖一帶），在九嶷山祭祀了舜的陵墓。然後順江東下，由丹陽（今安徽當塗東）登陸，來到錢塘（今浙江杭州），打算由錢塘江南渡浙江（今富春江）上會稽山，由於水流湍急，於是繞道向西120裏，這才渡江登上會稽山，在山上祭祀了大禹。舜和禹是上古聖明的帝王，更是儒家的創始人孔子心目中的聖人，傳說死後分別葬在九嶷和會稽。以前秦始皇很少把曆史上的那些聖帝賢王放在眼裏，除了上天和祖先外，很少祭祀他們，現在卻趕到南方連祭二帝，說明功蓋千古的秦始皇對自己的施政方針已經有了一些反省，他意識到自己的治國措施太過於苛猛，畢竟治理天下和打天下的法律應有所區別。
祭罷大禹，秦始皇在會稽山刻石紀念，然後下山，經吳中（今江蘇吳縣）北上。秦始皇一行從江乘（今江蘇鎮江）渡江，沿著海邊北上來到琅邪。他總想在海邊有所收獲，希望能遇見仙人或得到仙藥。然而，此次仍然一無所獲。
秦始皇眼看求仙無望，便決定返回鹹陽。由於連日的旅途勞累，再加上心情沮喪，到平原津（今山東平原縣）他就病倒了。當時，跟隨始皇出巡的大臣有丞相李斯、中車府令趙高等人，還有秦始皇的少子胡亥。
始皇的病情一天比一天嚴重，脾氣也一天比一天壞，他明知自己難免一死，卻不許任何近侍提到“死”字，所以，李斯等人也不敢向他提及後事。
始皇的病情越來越嚴重，群醫束手無策，他嚴命近侍不得對外透露他的病情，違者滅族，所以禦醫在對外宣布始皇的病情時，一直是說始皇偶感風寒，需要休養，大小政事皆由李斯丞相處理，擇要向始皇稟奏，以作裁決。
一天，隨行的幾位博士聯名上奏，說皇帝偶染風寒，長期不愈，應該派出大臣前往泰山祭禱，並祭德水祈福。始皇準奏，並命李斯考慮主持祭祀的人選。
李斯和趙高商議派蒙毅到泰山祭祀。蒙毅自思祖孫三代皆受始皇恩寵，欣然應允。
蒙毅一行前往泰山，始皇一直躺在病床上，處於昏迷狀態。
一天，始皇清醒過來，他自知自己的死期快到了。於是，他給在北方監軍的長子扶蘇留下了璽書，讓他急赴鹹陽主持喪事，明確指示由扶蘇繼承帝位。璽書封好後，放在中車府令趙高處，沒有來得及交付使者。這時，行輿已經來到沙丘平台（今河北廣宗西北），秦始皇病逝。時為始皇三十七年（前210）七月，秦始皇在位37年，稱王25年，稱帝12年，終年50歲。
秦始皇死後，趙高即令心腹近侍守住內寢門口，不準任何人進來，並秘密殺掉始皇死前在身邊伺候的那幾個侍者，對外封鎖始皇病逝的消息。
趙高立即來到胡亥處，把始皇要交付給扶蘇的玉璽和書信放在胡亥麵前，向胡亥陳說利害，希望胡亥能配合他篡改遺詔，登基為帝。胡亥是個沒有主見的人，雖然並沒有當皇帝的野心，但在趙高的慫恿和威逼下，答應了趙高的要求。
當晚深夜，胡亥將李斯召進行宮，秘密告訴他始皇的死訊，並帶他到寢內拜祭始皇遺體。