[摘要] 慢性腎髒病是一個纖維化過程不斷進展的疾病，最終到達終末期腎病。各種髒器纖維化性疾病治療的理想結果是纖維化的瘢痕組織有新的正常功能的組織和血管產生，從而全部或部分地恢複這個髒器的功能。治療性血管再生成為醫學界十分關注的課題，並在各個領域有較快進展。終末期腎髒病的治療性血管再生由於再生血管加重蛋白漏出而未得到深入研究，但隨著其他相關領域取得成果，如果終末期腎病血管再生采取基因轉導手段，把握以VEGF為主要作用相關因子局部濃度變化，參考前人工作成果，有可能獲得功能性再生血管，也有可能使損傷血管獲得功能修複。因此，在目前相關領域工作基礎上，對終末期腎病血管再生有必要給予再認識。
[關鍵詞] 治療性血管再生； 終末期腎病； VEGF
[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)03-14-02
各種髒器的衰竭很多情況是髒器的纖維化和瘢痕形成所致，治療的理想結果是纖維化的瘢痕組織有新的正常功能的組織和血管產生，從而全部或部分地恢複這個髒器的功能。慢性腎髒病就是一個纖維化過程不斷進展的疾病。血管內皮生長因子(VEGF)在治療心肌梗死、腦梗死以及在皮膚病的治療中取得了良好成績[1]，給患者和醫生帶來了驚喜和光明的前景。而在腎髒病領域，由於血管的再生使蛋白溢出增加，階段性促進了疾病症狀的加重，因而治療性血管再生的研究沒有大的進展。但深入考慮，任何事物均具有其兩重性，關鍵是如何把握和運用，所以重新認識VEGF及治療性血管再生在慢性腎髒病治療中的作用，有可能為晚期腎髒病的治療帶來一線光明。
1 VEGF及其受體
VEGF是一種特異作用於血管內皮細胞的有絲分裂原[2]，人的VEGF基因由8個外顯子和7個內含子構成，其mRNA通過不同的剪切方式，編碼為不同的VEGF亞型，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，其中VEGF121缺失外顯子6，而VEGF165缺失外顯子6和7[3，4]。該基因的表達受葡萄糖、各種細胞因子(TGF、PDGF、IGF-I、Ang-2、IL-1和IL-6)和外界因素的影響[5，6]。在VEGF眾多異構體中，除VEGF121不能與肝素結合外，其餘的VEGF都為肝素結合的糖蛋白，但它們與肝素結合能力有差異，分別為VEGF189>VEGF165>VEGF121。其中大多數VEGF189和VEGF206與細胞外基質和細胞表麵相接觸，VEGF121完全以遊離狀態存在，而VEGF165既能與細胞外基質結合又可以以遊離形式存在[7，8]。VEGF家族成員執行著不同生物學功能，VEGF121在生理和病理條件下誘導內皮細胞增殖，促進血管生成；VEGF165表達於心髒和腎髒等器官，對其血管維持和生成發揮作用；VEGF189和VEGF206主要促進淋巴血管的發育。研究發現人體組織和腫瘤中主要以VEGF121和VEGF165為主[9]。
VEGF受體為酪氨酸激酶受體，分為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，除此外，VEGF還有兩個輔助受體，分別為Neuropilin -1(NRP1)和 Neuropilin-2(NRP2)[3]。不同的VEGF可以與其不同受體相互作用，如 VEGF121既能與VEGFR-1和VEGFR-2結合，也可以與NRP1結合，但是VEGF165僅僅能與VEGFR-1結合發揮信號傳遞作用。而VEGF189和VEGF206的前體與VEGFR-3相作用，成熟後，卻僅與VEGFR-2作用[10]。與此同時，VEGF與不同的受體結合表現出不同的生物學作用，如VEGF與其受體VEGFR-2結合可促進血管生長和通透性，但是與VEGFR-1作用卻相反，現認為VEGFR-1可能作為誘騙受體，來抑製VEGFR-2的信號轉導。VEGFR-3在淋巴血管發生過程中發揮作用[11]。
2 VEGF在臨床中的研究與應用
VEGF已被廣泛地應用於心髒和肌肉組織缺血、骨組織治療性血管再生等領域[10，12，13]，現也被應用於腎髒血管恢複方麵的研究。Yukinari Masuda等[14]用GBM抗體誘導產生小鼠Ant-GBM腎炎模型，一段時間後，發現腎小球開始硬化，其毛細血管減少，單核巨噬細胞增多，炎症反應明顯，同時內源性VEGF及其受體明顯下降，細胞間黏附分子上調等症狀。但是注射外源性的VEGF後，以上症狀明顯改善，硬化組織減小，毛細血管生成增加等。Yukinari Masuda等[15]以Ant-Thy -1.1抗體誘導產生小鼠腎炎模型，其也通過注射外源VEGF165，在注射後第9天，伴隨著腎小球內皮細胞增加，毛細血管開始修複，腎功能也明顯好轉。
加拿大西奈山醫院samuel Lunenfeld研究所Eremina等[16]在《新英格蘭醫學雜誌》上發表文章，他們發現在貝伐單抗治療者中出現的腎小球損傷，是由於抗血管生成治療所致腎小球生理性VEGF減少引起的。他們通過6個真實詳盡的臨床病例和一項直接驗證的動物實驗證實了腎髒“局部VEGF在微血管發病過程中起關鍵性保護作用”的觀點，並由此建立起一個假說模型以解釋上述腎病現象：足細胞分泌的VEGF是維持腎小球內皮細胞完整性所必需的，無論是通過藥物還是遺傳學方法，隻要破壞了VEGF的功能，就可導致腎小球血栓性微血管病。Eremina等這一發現除進一步證實了VEGF在維持腎髒微血管正常功能的中心作用外，也為腎病治療性血管再生的可行性研究提供了有力依據。