劉備敗走夏口，而孫權之前又派魯肅到來觀察情況，並向劉備建議向孫權求救，諸葛亮便自薦到柴桑作說客，與魯肅結為朋友。
到達柴桑後，諸葛亮麵見孫權，先用二分法給孫權兩個選擇，“如果能以吳、越的軍力與中原之國抗衡，不如早和曹操斷交”；另一個選擇則是激將法，“如果認為不能抵擋，為何不停止軍事行動，向北方稱臣呢！”孫權卻反問諸葛亮，劉備又為何不投降。諸葛亮便提高劉備身價，說劉備有氣節，絕不投降，以向孫權顯示劉備的決心。孫權大怒，誓言不會向曹操投降，但卻有所擔心，劉備還有多少兵力戰鬥。諸葛亮最後才分析兩軍的情況，先說出自軍散兵歸還和關羽水軍有萬人，加上劉琦凡江夏士兵亦不下萬人，再說出曹軍遠來疲弊，追劉備時，又用輕騎一日一夜行了三百多裏，正是“強弩之末，勢不能穿魯縞”；而且北方人不習水戰，荊州百姓又是被逼服從曹操，不是心服；最後肯定地說曹操必定可打敗。孫權十分高興，後又受到魯肅、周瑜的遊說，決定聯劉抗曹，派周瑜、程普、魯肅等率三萬水軍，與曹操開戰。
諸葛亮隨軍回到劉備處；十一月，曹操大軍在赤壁遭遇孫劉聯軍火攻，曹操軍遭受了非常大的損失，而此時曹操軍中又爆發瘟疫，曹操不得已引軍北還。
赤壁之戰後，劉備於建安十三年十二月平定荊南四郡，任命諸葛亮為軍師中郎將，住於臨烝，督令零陵、桂陽、長沙三郡，負責調整賦稅，充實軍資。
建安十六年（公元211年），益州牧劉璋派法正、孟達請劉備助攻張魯。諸葛亮便與關羽、張飛、趙雲等鎮守荊州。至次年十二月，劉備與劉璋決裂，還攻成都。諸葛亮便與張飛、趙雲等入蜀助陣，留關羽負責荊州防務，分兵平定各郡縣，與劉備一起圍成都。至建安十九年，劉璋投降，劉備入主益州。
自此，每當劉備出兵征伐，諸葛亮便負責鎮守成都，為劉備足食足兵，如漢中之戰，諸葛亮就替劉備提供資援。從此諸葛治蜀，為蜀漢建國立國而鞠躬盡瘁。
章武二年（公元222年）八月，劉備在東征奪取荊州的途中被打敗，撤退至永安，諸葛亮大歎：“可惜法正故去，否則必能阻止陛下東征之舉。”至章武三年（公元223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起托付後事，劉備對諸葛亮說：“你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；如果他沒有才幹，你可以自行取度。”諸葛亮涕泣地說：“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止！”劉備又要劉禪視諸葛亮為父。
延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。不久，再領益州牧，政事上的大小事務，劉禪都依賴於諸葛亮，由諸葛亮決定。本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
建興三年（公元225年）春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。後諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮采取參軍馬謖的建議，以攻心為主，先打敗雍闓軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事。蜀漢在南中安定並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。經過長期積累，有了北伐的基礎。
建興六年（公元228年）春，諸葛亮事先揚言走斜穀道取郿，讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山。隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，命張郃率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。而同時趙雲寡不敵眾，失利於箕穀。諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失敗。
同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，出兵散關圍陳倉，為魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，而又糧草不繼，不得已退還漢中。魏將王雙來追，被斬。
建興七年（公元229年）春，諸葛亮遣陳式攻武都、陰平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，諸葛引兵亮出至建威，郭淮退敗，遂得二郡。
建興八年（公元230年）秋，魏軍三路進攻漢中，司馬懿走西城，張郃走子午穀，曹真走斜穀。諸葛亮駐軍於城固、赤阪。時大雨三十餘天，魏軍撤退。同年，諸葛亮使魏延、吳懿西入羌中，大破魏後將軍費曜、雍州刺史郭淮於陽溪。
建興九年（公元231年）二月，諸葛亮率大軍攻祁山，始以木牛運。時曹真病重，司馬懿都督關中諸將出拒。諸葛亮割麥於上邽。司馬懿追亮至鹵城，掘營自守，有“畏蜀如畏虎”之譏。