艾滋病相關性腫瘤研究進展
綜述
作者：龔宏霞 劉傑 林洪生
[摘要] 卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤及侵入性宮頸癌被命名為艾滋病相關性腫瘤，該文介紹了上述腫瘤現代醫學研究進展，提出抗病毒、免疫重建及抗腫瘤是艾滋病相關性腫瘤治療的關鍵因素。中醫藥在減輕艾滋病抗病毒藥物的不良反應、發揮抗病毒作用、調節患者免疫功能、配合化放療減毒增效以及穩定腫瘤病灶等方麵能夠發揮作用，根據患者免疫功能、治療階段等因素，製定合理的綜合治療策略，整體治療和個體化治療相結合，將有助於提高艾滋病相關性腫瘤患者的生存質量，延長生存期。
[關鍵詞] 艾滋病；卡波西肉瘤；非霍奇金淋巴瘤；抗病毒；免疫重建
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是人體感染免疫缺陷病毒（human immunodefieiency virus，HIV）後，CD4+T淋巴細胞數量不斷減少，造成機體細胞免疫功能嚴重受損，發生機會性感染和惡性腫瘤等一係列臨床表現的綜合征。據悉卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、漿細胞瘤，以及發生於兒童的平滑肌肉瘤是HIV/AIDS 感染患者經常發生的腫瘤。歐美國家卡波西肉瘤、惡性淋巴瘤和子宮頸癌約占艾滋病合並腫瘤的50%[1]。故1993 年美國疾病預防控製中心根據艾滋病患者的腫瘤發生率，最終將卡波西肉瘤（Kaposi′s sarcoma，KS） 、非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin′s lymphom，NHL） 及侵入性宮頸癌（invasive cervical cancer，ICC） 命名為艾滋病相關性腫瘤。我國目前艾滋病已進入廣泛流行階段，艾滋病相關腫瘤發病率明顯增加，但因規範性治療工作開展相對較晚，艾滋病相關性惡性腫瘤仍為目前AIDS患者主要死亡原因之一，現對艾滋病相關性腫瘤研究現狀予以綜述。
1 艾滋病相關性卡波西肉瘤
KS是HIV/AIDS患者最易發的腫瘤，KS約見於1/3的艾滋病患者，其中約15%為首發表現，尤其在男同性戀者中，是艾表現滋病患者最常見的早期臨床之一。KS的組織病理學很複雜，從組織學上可分為4種亞型：結節狀、花狀、浸潤型和淋巴腺病型[2]。關於KS起源，普遍認為該腫瘤起源於內皮細胞，最大的可能是源於血管。某些病毒可能與KS的發生有關：如人皰疹病毒-8型、巨細胞病毒及人乳頭瘤病毒。艾滋病相關性KS可見於HIV感染的任何階段，最常表現為皮膚損害，常見於頭、頸、軀幹上半部或四肢。皮損有色素沉著， 顏色從粉紅到紫色、棕色和棕黑色。皮損形態多樣， 可呈扁平、斑狀， 結節狀， 大小從幾毫米到幾厘米不等， 皮損可融合成大麵積腫瘤性病變。口腔卡波濟氏肉瘤約見於20%的患者， 皮損常表現為無症狀性牙齲或軟愕上紅色或棕色斑塊。內髒卡波濟氏肉瘤常發生於皮膚、黏膜損害之後， 約見於50%的卡波濟氏肉瘤患者， 順次累及淋巴結、肺、肝、心包及腎上腺等， 整個消化係均可受累， 既可僅局限於某一部位， 也可同時發生。
艾滋病相關性KS進展的速度也有很大變異，治療應考慮多種因素：如腫瘤部位和病變範圍，相關症狀，HIV感染症狀和全身免疫症狀等。
對早期和進展緩慢的KS，應先進行抗病毒治療並注意觀察腫瘤表現，高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）可間接治療KS。當病灶局限時可采用局部治療，局部KS治療包括局部化療、局部放療、冷凍療法、激光治療及手術切除等。
係統受累、出現消耗症狀、皮膚損害進展迅速的KS患者，可采用全身化療。有效的細胞毒性藥物包括長春新堿、博來黴素、阿黴素及紫杉醇等。Cooley T等在一項隨機雙盲的試驗中證實：聚乙二醇多柔比星脂質體治療AIDS相關型KS更安全有效，大部分患者可有臨床獲益及腫瘤應答[3]。
2 艾滋病相關性淋巴瘤
2.1 病理類型 艾滋病相關性淋巴瘤（acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma，ARL） 源於具有臨床侵襲性的單克隆B細胞係，其中約80%源於淋巴結內和結外器官（結外受累更多見） ，中樞神經係統淋巴瘤占20%，隻有一小部分是與HHV-8感染有關的體腔滲出性淋巴瘤[4]。其彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL） 和伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphomas，BL）占95%以上[5]，原發性中樞神經係統淋巴瘤（primary central nervous systemlymphomas，PCNSL） 占1%～2%，原發性滲出性淋巴瘤（primary effusion lymphomas，PEL） 和漿母細胞性淋巴瘤（plasmablastic lymphomas，PBL） 約占3%[6-7]。目前WHO已將ARL分成3大類[8]： ①發生於還存有免疫活性的HIV 感染者中的淋巴瘤，如BL和DLBCL等；②HIV 感染患者的特異性淋巴瘤，如PEL和PBL；③在其他的免疫缺陷狀態中發生的淋巴瘤，如多形性或移植後淋巴細胞增生病變樣——B細胞淋巴瘤合並HIV感染。
2.2 AIDS-DLBCL 近10年各種治療手段不斷完善，多數學者認為HAART與化療同時進行安全有效，接受抗病毒治療後的ARL患者預後明顯改善，2年生存率可達60%[9-10]。所以HIV感染者一旦繼發腫瘤，無論其CD4+T淋巴細胞計數是否低於350個/μL，均應接受HAART[11]。HAART時代AIDS DLBCL患者中位存活率從HAART前時代的6個月延長至4年，總存活率與非HIV感染患者的DLBCL大致相同[12]。目前AIDS-DLBCL化療推薦的一線方案仍然是[13]CHOP（環磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼鬆龍） ，推廣方案是[14]EPOCH（ 依托泊苷，多柔比星或吡柔比星，長春新堿，環磷酰胺，潑尼鬆） 、CDE（環磷酰胺，多柔比星，依托泊苷） 。利妥西單抗（rituximab，R）被推廣用於抗原CD20 表達陽性的DLBCL 患者，CHOP+R方案已被證明對DLBCL有免疫活性的患者明顯有利[15]。但R用於HIV 感染患者治療仍存在爭議。接受含R治療方案的AIDS-DLBCL 患者似乎有更高的緩解率、更低的疾病進展率，但同時也存在更高的治療相關感染率[16]。
2.3 AIDS-BL AIDS-BL有較強的侵襲性，其CD4+T細胞計數[7]。即便是HAART 聯合化療[17]（在此項研究中，患者並未進行密集化療） ，其中位生存時間僅6 個月，與HAART治療前時代比較沒有變化。目前研究認為，密集化療對AIDS-BL的治療可能有效。AIDS-BL的一線治療方案與免疫活性正常的BL患者治療相似，包括hyperCVAD（環磷酰胺，長春新堿，多柔比星，地塞米鬆，甲氨蝶呤，阿糖胞苷） 和CODOX-M/IVAC（環磷酰胺，長春新堿，多柔比星-甲氨蝶呤/異環磷酰胺，依托泊苷，阿糖胞苷） 聯合（或不聯合） 利妥西單抗的密集化療。此外必須行鞘內注射甲氨蝶呤和（或） 阿糖胞苷以預防中樞神經係統疾病（如軟腦膜淋巴瘤） [11-18]。
3 艾滋病相關性侵入性宮頸癌
侵入性宮頸癌是最後一個艾滋病定義腫瘤，於1993年被確定[19] 。但增加的程度與卡波肉瘤和非何傑金淋巴瘤相比卻低得多[20-21]。在世界衛生組織歐洲區，1993～1998 年期間2.3%的艾滋病定義疾病為侵入性宮頸癌。絕大多數侵入性宮頸癌是由人類乳頭狀病毒（HPV）。Shrivastava S K回顧性分析42例艾滋病毒血清反應陽性並診斷為癌宮頸的病人，結果放射治療是的在這組病人是有效的[22]。
4 抗病毒、免疫重建及抗腫瘤成為艾滋病相關性腫瘤治療的關鍵因素
艾滋病毒引起免疫缺陷引發對人皰疹病毒、巨細胞病毒及人乳頭瘤病毒等的易感性，從而促進腫瘤的發生。腫瘤進一步加劇機體免疫功能失調，從而影響艾滋病預後，形成惡性循環，導致艾滋病和腫瘤的雙重失控。
艾滋病相關性腫瘤，抗病毒、免疫重建及抗腫瘤治療為關鍵因素，抗病毒治療，可以部分恢複患者免疫功能，從而間接發揮抗腫瘤的作用，但抗腫瘤治療，會影響患者免疫功能，增加感染等。如何處理抗病毒免疫重建及抗腫瘤關係，需要根據患者免疫功能、不同腫瘤、不同病理類型、不同分期、患者基礎疾病及經濟狀況等，綜合製訂治療方案。一般臨床上，依據CD4+T淋巴細胞和病毒載量的檢測結果， 確定免疫係統功能受損害的程度。
若免疫功能損害輕，CD4+T淋巴細胞> 200個/μL ，給予在HAART基礎上加抗腫瘤化療及對症支持治療；若免疫功能損害重，CD4+T淋巴細胞+T細胞計數從[23]。中醫藥可減輕艾滋病抗病毒治療引起的不良反應，提高患者依從性。熊衛標等報導中西醫結合治療艾滋病抗病毒治療後皮疹臨床療效好[24]。樊移山等彙報中醫藥治療艾滋病抗病毒治療後肝損傷41例[25]。羅燕等介紹了八珍湯改善艾滋病高效抗逆轉錄病毒治療所致血液毒副反應的臨床觀察[26]。李強等介紹了化痰瀉濁法治療高效抗反轉錄病毒療法後高脂血症，可以改善脂代謝異常[27]。所以，艾滋病應用HAART治療的同時，可以運用中醫藥減輕HAART不良反應，提高患者依從性，減輕HAART耐藥。
5.2 中醫藥調節患者免疫功能 艾滋病患者免疫功能缺陷，增加感染及惡性腫瘤發生率，故對患者進行免疫重建至關重要。目前國內外免疫重建的評價主要的指標是CD4+T淋巴細胞數量和功能的恢複、免疫活化狀態的自穩以及淋巴結結構的修複[28]。抗病毒治療，可以在一定程度上恢複患者免疫功能。中醫藥治療AIDS 20餘年的臨床實踐表明，中醫藥可以調節機體免疫功能，如王階等應用免疫2號方治療艾滋病免疫重建不全患者，發現免疫2號方能夠提高患者CD4+細胞絕對計數，提高免疫重建有效率，改善部分臨床症狀和體征[29]。蘭金初等[30]對南非及國內的AIDS患者運用三歸片進行治療，發現CD4+淋巴細胞回升每毫升50個以上的患者達到66.7%。複方SH是羅士德教授及其研究組調製的中式雞尾酒，研究顯示其具有抗HIV 的活性及免疫調節作用。唐草片是首個獲得國家FDA批準的抗艾滋病中藥複方，研究證明其不僅能提高患者CD4+淋巴細胞計數，還可以改善諸如乏力、脫發、腹瀉等AIDS 相關症狀。此外，中醫針灸也可以調節艾滋病患者免疫功能，劉繼明[31]在坦桑尼亞對24 例艾滋病患者采用足三裏、關元等中醫傳統的保健強身之穴結合針灸和耳針的方法治療艾滋病患者，發現針灸和耳針可提高患者的免疫力，調節各髒器功能，改善患者的臨床症狀。彭勃等[32]在艾滋病高發區選取了22 例艾滋病病人進行臨床觀察，發現艾灸可明顯改善和控製症狀，提高生存質量和免疫功能，延緩病程進展。運用中西醫結合治療方法，對患者進行免疫重建，降低艾滋病相關的各種機會性感染和腫瘤的發生率，提高艾滋病患者生存質量，延長生存期。