HIV耐藥的研究現狀
綜述
作者：鄒雯 劉穎 王健 高國建 董繼鵬 鹹慶飛
[摘要] 高效抗逆轉錄病毒聯合療法的使用大大降低了艾滋病的病死率，然而在高速複製、高度遺傳變異和藥物選擇壓力的作用下，日益嚴重的耐藥問題大大削弱了HAART抑製病毒複製的作用， 降低了抗病毒治療效果。該文綜述了HIV耐藥的最新研究進展，以期對臨床製訂抗 HIV 藥物方案、指導研究和發展新的抗HIV-1策略帶來指導意義。
[關鍵詞] HIV 耐藥； 流行現狀
高效抗逆轉錄病毒聯合療法（highly active antiretroviral therapy， HAART）應用以來，艾滋病患者的疾病進展顯著改善，病死率大大下降[1]。截止2009年，中國艾滋病人群HAART治療的覆蓋率已達到63.4%，在已接受HAART治療的145 484人中，死亡率從2002年的39.2/100人年下降到2009年的14.2/100人年[2]。患者的病毒抑製水平與疾病預後和生存質量呈顯著相關[3]。然而在高速複製、高度遺傳變異和藥物選擇壓力的作用下， HIV可發生突變， 逐漸對一種或幾種藥物產生耐藥。日益嚴重的耐藥問題大大削弱了HAART抑製病毒複製的作用， 降低了抗病毒治療效果[4]。對HIV耐藥的研究已經成為目前國內外AIDS領域的研究熱點之一。
1 HIV耐藥的分類
世界衛生組織（world health organization， WHO）2012年發布的HIV耐藥報告把HIV耐藥分為2種類型：①傳播性耐藥（transmitted drug resistance）指以前未感染HIV的個體新感染HIV耐藥株。②獲得性耐藥（acquired drug resistance）指接受抗逆轉錄病毒治療的患者由於藥物選擇壓力而產生的耐藥突變[5]。
2 HIV耐藥的全球流行趨勢
數據顯示，歐洲、美國、日本、加拿大10%～17%的HIV新感染者對至少1種抗逆轉錄病毒藥物產生耐藥性[6]。2009年歐洲的一項針對75個傳播性耐藥研究（來自20個國家涉及23 209名患者）的係統綜述顯示，傳播性耐藥發生率達到10.9%。耐藥多涉及核苷類逆轉錄酶抑製劑，發生率為7.4%，非核苷類逆轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑的耐藥發生率分別為3.4%，2.9%。隨著時間的推移，傳播性耐藥水平從1985—2003年的11.5%下降至2004—2009年的7.7%，下降的原因主要是由於病毒對核苷類逆轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑耐藥水平的下降造成的（分別從8.0%降至4.3%和從3.3%降至1.4%），相比之下，病毒對非核苷類逆轉錄酶抑製劑耐藥的發生率變化不大（從2.9%到3.2%）[7]。
美國艾滋病研究中心（國家衛生研究院）對2003至2008年的14 111例患者進行研究，指出對至少1種藥物的總體基因型耐藥發生率為14.2%，其中非核苷類轉錄酶抑製劑8.3%，核苷類轉錄酶抑製劑8.2%，蛋白酶抑製劑4.2%[8]。1993到2008年實施的45項研究（美國42項，加拿大3項）的係統回顧發現，在8 718人中，約有12.9%產生HIV耐藥，其中核苷類轉錄酶抑製劑7.4%，非核苷類轉錄酶抑製劑5.7%，蛋白酶抑製劑3.2%[7]。
WHO在2007—2010年對12個中低收入國家的5 000多人做了36次關於獲得性HIV耐藥的調查，在開始抗逆轉錄病毒療法的人群中，對任何藥物均產生HIV耐藥的發生率從2007年的4.8%增加至2010年的6.8%。12個月內接受治療且存活的患者中有90%達到病毒學治療成功，在遭遇病毒學失敗的人中，有72%產生了耐藥，大部分是對核苷類逆轉錄酶抑製劑耐藥，另外28%因其他原因遭遇治療失敗：如極差的依從性或治療中斷，從而不可避免地轉向二線方案[5]。
據中國CDC性艾中心2011年12月發布的《全國艾滋病綜合防治數據信息年報》顯示，我國艾滋病抗病毒治療總體耐藥率約為12%。2007年河南某橫斷麵研究顯示，經HAART治療的230例患者，半年後獲得性耐藥率高達70.8%～72.3%，HIV耐藥率的產生與療程增加呈顯著正相關，提示該地區應在抗病毒治療時密切關注HIV耐藥監測[9-10]。國內四川地區HIV-1耐藥性毒株流行率為3.48%～5%[11]；上海地區HIV-1耐藥性毒株流行率為5.9%[12]；河南省、河北省和貴州省 HIV-1 耐藥性毒株流行率為13.1%[13]。
3 HIV病毒耐藥機製
HIV耐藥性是指病毒通過自身的遺傳變異，產生對藥物抑製作用敏感性降低或不敏感的現象。耐藥基因位點突變的產生是病毒自身因素（病毒複製過程中的高頻突變）和藥物選擇壓力共同作用的結果。HIV-1的高速複製以及複製過程中的高頻突變，導致原發感染的幾個月內就可形成大量的基因突變病毒，一旦突變發生在逆轉錄酶、蛋白酶或整合酶等主要編碼基因序列，就可能引起此類酶分子發生結構和功能改變，從而導致HIV-1對於作用於這3種酶的抑製劑不再敏感，而產生耐藥性[14]。病毒耐藥性是病毒自發性的、高頻率的基因突變中產生的耐藥突變株在藥物選擇壓力下優勢複製的結果[15]。藥物的選擇壓力使得耐藥性病毒在不斷複製的病毒中被篩選出來，相關的突變通常會使病毒具有一定的優勢從而通過不斷地複製傳代成為優勢病毒株。抗病毒治療如不能完全抑製病毒複製，就為病毒群體在藥物選擇壓力下進化發展為耐藥毒株提供了條件[16]。
耐藥不是全或無的現象，是逐漸發展的[17]。在不同種類和強度的藥物選擇壓力下，HIV耐藥隨時間逐漸序貫發展、病毒準種的組成和分布始終處於動態變化過程中，每加入一個新的突變都將導致選擇優勢增加，使之在藥物壓力下獲得生長優勢，最終選擇出多突變、高度耐藥的優勢毒株。在HIV感染發展的過程中，病毒基因組的各種變化被持續地記錄在潛伏整合的前病毒中，在病毒活躍複製的過程中，新的耐藥突變持續不斷地進入潛伏的病毒庫。當已經耐藥的病人改變治療方案時，可能不能再檢測到對早期使用藥物的耐藥性突變，但如果再使用曾經用過的方案，曾經的突變將再次出現[18]。
4 HIV病毒耐藥途徑
4.1 NRTIs耐藥突變 NRTIs耐藥突變包括M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F，K219Q/突變，可以影響大多數 NRTIs 的敏感性，同時具有高度的交叉耐藥性[19]。HIV主要經2種不同機製對NRTIs耐藥： 減少DNA整合NRTIs和從DNA鏈切除NRTIs[20]；M184V和Q151M 突變通過阻止NRTIs插入到合成的DNA鏈，使DNA的合成得以繼續[21-22]。
4.2 NNRTIs耐藥突變 NNRTIs耐藥突變包括A98G，L100I，K103N，V106A，V108I，Y181C，Y188L/C/H，G190A/S，P225H，F227L/C，M230L，P236L，K238T[23]。奈韋拉平（ nevirapine） 耐藥經常與L101G和G138L突變關聯[24]， K103N突變或Y188L 突變主要與依法韋侖（efaviren）耐藥有關。而逆轉錄酶的其他一些突變則可以提高HIV-1對NNRTIs的敏感性[25]。