乳腺癌細胞凋亡相關蛋白的研究進展
臨床研究
作者：馮立文 張培禮 白雪峰
【摘 要】本文對乳腺癌細胞凋亡相關蛋白，如Caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白、P53蛋白、IAP家族蛋白等的激活、表達以及調控做了研究。
【關鍵詞】乳腺癌；細胞凋亡；相關蛋白
細胞凋亡是機體在生長、發育過程中或受到有害刺激時，清除多餘的、衰老的或異常的細胞，以保持機體內環境穩定和維持正常生理活動的一種具有明顯形態學特征的細胞主動死亡形式。因此，對乳腺癌細胞凋亡涉及蛋白的激活、表達以及調控做進一步研究，以提高個體化治療水平。
1 Caspase家族蛋白與乳腺癌
Caspase是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶家族，是一組存在於胞漿中的半胱氨酸蛋白酶，其共同特點是特異性切割天冬氨酸（Asp）位點的蛋白水解酶。已經發現至少有14種。在Caspase家族中細胞凋亡調控最關鍵的是Caspase-3，是細胞凋亡過程的效應分子，被激活就意味著凋亡的發生。Voutsadakis等研究認為Caspase-3對凋亡標記物降解活性最高，細胞受到凋亡刺激Caspase-3被激活，從而介導細胞發生凋亡，其中抗腫瘤藥物也可激活Caspase-3導致細胞凋亡。提示Caspase-3與乳腺癌細胞凋亡密切相關。Yang等研究發現Caspase-3的表達下調和缺失可能引起凋亡抑製和化療藥物抗拒，重構Caspase-3使乳腺癌細胞係MCF-7中的Caspasese-3的活性增加，從而使MCF-7對阿黴素及異托鉑苷誘導凋亡的敏感性增強。提示Caspase在化療藥物的抗藥性中具有重要的作用和應用潛能。
2 Bcl-2家族蛋白與乳腺癌
Bcl-2家族是細胞凋亡過程中重要的調控蛋白，Bcl-2家族成員可分為兩大類，抗凋亡蛋白類型和促凋亡蛋白類型。Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡相關蛋白中研究最多的一類，bcl-2和bax蛋白是bcl-2家族蛋白中的重要成員，兩者具有相互拮抗的作用。目前認為，bcl-2基因並不影響細胞的增殖，而是通過抑製細胞凋亡而延長細胞壽命，從而增加了腫瘤發生並發展的機會。
以促凋亡蛋白PUMA為研究方向的抗腫瘤藥物逐漸興起，新近研究發現，將係列濃度的表柔比星作用於MCF-7/PUMA細胞， PUMA能明顯地增強MCF-7細胞對表柔比星的治療敏感性，降低IC50平均值。表明了PUMA蛋白穩定轉染明顯地增強了乳腺癌MCF-7細胞對化療藥物表柔比星致凋亡作用的敏感性。
3 P53蛋白與乳腺癌
p53基因是一種與腫瘤關係最密切的抑癌基因，位於第17號染色體短臂13區1帶。在人類50%的腫瘤中，已發現p53基因變異。p53參與細胞周期的調控和損傷DNA的修複，在DNA損傷不能修複時則引起凋亡。研究表明人類惡性腫瘤約有60%（乳腺癌、卵巢癌、食管癌、結直腸癌等常見腫瘤）與人類的P53基因突變有關，缺失P53基因與早期腫瘤的發生密切相關。采用分子生物學方法檢測p53基因突變，發現未發生突變和發生突變的患者之間無病生存期存在著顯著性差異，尤其在早期乳腺癌患者中，發生p53突變的患者預後更差。準確檢測p53基因的表達情況具有重要的意義。因此，p53基因突變的測定在乳腺癌中可作為一種獨立可靠的生物學指標來判斷患者的預後。