獻帝剛剛下葬，忽然有警報傳入許昌，諸葛亮與孫權分別領兵十萬，從東西兩麵進攻。曹叡急忙派將軍秦朗領兵兩萬，前往長安與司馬懿會師，一同抵擋蜀軍，自己率兵東行，抵禦吳軍。孫權親自領兵進攻合肥、新城，並派陸遜等進入江夏、淝口，直指襄陽，命孫皓等人進入淮北，直奔廣陵、淮陰。曹叡也派人分別攔截，自己乘龍舟東下，抵達壽春，援應合肥。合肥守將滿寵想出一條欲擒故縱的計策：假意放棄合肥、新城，引誘敵軍來到壽春城下，再合兵圍攻。曹叡不肯聽從，隻讓滿寵率兵堅守。陸遜向孫權獻計，希望出兵截住曹叡的退路，不幸陸遜的使者被魏兵抓住，此計落空。吳將諸葛瑾得知後，急忙稟報陸遜。陸遜當時正與眾將下棋，聽了以後仍像以前一樣悠閑，諸葛瑾很是驚奇。陸遜見諸葛瑾十分慌張，不等他開口，便說道：“軍機漏泄之事，我已經知道了。如果突然退兵，敵兵必來追趕，這樣豈不是更加危險？”說完，邀請諸葛瑾進入後帳，囑咐了幾句。諸葛瑾欣然走出，仍率領水軍向襄陽城出發。陸遜也催促陸軍，與諸葛瑾一起前進。
襄陽守將劉劭本已接到曹叡的命令，出兵攻打諸葛瑾，聽說陸遜親自出戰，慌忙退回。陸遜到達白河口後，暗中派部將周峻等人分別攻打江夏、新市、安陸、石陽，魏兵都不敢出來作戰，陸遜來去自如。孫權領兵攻打新城，反而被滿寵打敗。陸遜聽說孫權已經退回，也慢慢撤退。孫韶等人隨後撤回。曹叡久仰陸遜的大名，聽說吳兵返回，也不願緊逼，掉頭西去。眾將都想趕赴長安，合兵攻打蜀國。曹叡卻說：“吳國已經退兵，蜀國自然聞風喪膽。司馬大將軍足以打敗敵軍，不用我親征了。”於是返回許昌。後來接到司馬懿的報告，說蜀兵屯兵五丈原，魏軍以守為戰，敵軍沒有了糧草，自然會退回。曹叡知道司馬懿的意思，就令司馬懿約束將士，對抗蜀兵。
原來，司馬懿與諸葛亮打過幾次，敗多勝少。此次聽說諸葛亮進攻，就打定主意，隻守不戰。諸葛亮到渭南時，司馬懿就領兵渡過渭水，並對眾將說：“諸葛亮如果從武功出發，我們就該擔憂了；如果他領兵到五丈原，我軍就不用憂慮了。”後來聽說諸葛亮屯兵五丈原，司馬懿就派郭淮占據北山。蜀兵到了北原，見有郭淮把守，領兵退去。諸葛亮命輸送糧草的將士，把糧草運到斜穀口，又擔心戰爭會持續很長時間，就派兵屯田，並嚴申軍令不準騷擾百姓。因此，軍民相安無事。諸葛亮滿心期望能夠在當地得到糧草，好與司馬懿堅持到底，免得來回奔波。於是派人連下戰書，催促司馬懿出來作戰，鬥將、鬥兵還是鬥陣，任由司馬懿選擇。司馬懿經諸葛亮再三緊逼，隻好答應出來鬥陣。
諸葛亮布下八卦陣，司馬懿倒也識陳，就派戴淩等人按照兵書上的方法前去破陣。哪知戴淩等人一入陣中，就辨不清方向，像無頭蒼蠅似的亂撞，最終被蜀兵一一擒住。諸葛亮下令將魏兵的衣服脫掉，把他們全部放回，並讓他們轉告司馬懿，要司馬懿親自來破陣。司馬懿約諸葛亮第二天破陣，當天夜裏，他就收兵回營，不再出來。諸葛亮派人指責司馬懿違約，司馬懿始終忍耐，置之不理。諸葛亮把女裝送給司馬懿，司馬懿笑著說：“孔明竟把我比作婦女嗎？”說完，厚待來使，並詢問諸葛亮的飲食起居，使者答道：“丞相每天吃得很少，凡事都親自處理，深夜才入睡。”司馬懿聽到此話，心中歡喜。等使人離去，就對將士說：“孔明吃得少，軍務又繁忙，活不了多久了。”眾將都認為諸葛亮派人送來女裝，是對他們極大的侮辱，紛紛請求迎戰。司馬懿擔心壓製不住將士，故意上疏請命出戰。曹叡見了司馬懿的信，詢問衛尉辛毗。辛毗說：“司馬懿想堅守不戰，又怕眾將不肯聽命於他，因此請旨壓製眾人。”曹叡於是令辛毗拿著詔書，前去傳令，隻守不戰。事情被蜀國護軍薑維得知，他對諸葛亮說：“敵營裏有辛毗到來，定是曹叡答應司馬懿不出戰了。”諸葛亮感歎道：“司馬懿本來就不想作戰，隻不過借請戰讓眾人信服。古人說將在外，君命有所不受，他如果真的能打贏我們，又何必請戰呢？”
此後司馬懿不再出戰，雙方相持了三個多月。諸葛亮抑鬱成疾。後主得知後，忙派仆射李福去探望，並詢問以後的事情，諸葛亮略微談了幾句，就讓李福回去稟報。過了幾天，李福再次前來。當時，諸葛亮的病已經很嚴重，他見到李福，便對李福說：“我知道你這次來的目的，以後的事可以詢問蔣琬。”李福問道：“蔣琬以後，誰能擔當大任？”諸葛亮說費禕。李福再往下問，諸葛亮閉口不答，隻是召來楊儀、薑維囑咐後事，並告訴他們退兵的方法。又令左右將他扶起，出營遙望。當時正值黃昏，夜色沉沉，忽然有一顆大星，從東北劃過，落到西南，在營中墜下。諸葛亮大吃一驚，“哇”的一聲，吐出一口鮮血。左右慌忙把他扶回去。諸葛亮對楊儀、薑維說：“天意如此，我命不長久，隻恨不能與你們一起討伐逆賊了！”於是令楊儀執筆，代寫遺書。當天夜裏，諸葛亮就去世了，享年五十四歲。當時是蜀漢建興十二年八月二十三日。