隨後唐太宗果然任命長孫無忌為左武侯、吏部尚書、右仆射，實為唐朝第一權臣。長孫皇後知道李世民性格剛硬，再次苦勸也無意義，於是隻好把長孫無忌叫到宮裏來，直言相勸，細述原委。長孫無忌也是謹慎之人，同意了妹妹的意見，決定向唐太宗辭去宰相之職，太宗當時並未同意。
可是事情的發展卻正如長孫皇後所料。長孫無忌任右仆射沒有多久，就有人向太宗上書，說這位國舅爺權勢太盛，恐對皇權不利。當然，賢明的李世民並未將這件事放在心上，反而將這封奏章拿給無忌過目，並公示群臣，表示自己絕對信任長孫無忌。
但這件事情卻足以驚出長孫無忌一身冷汗，也引起了長孫皇後更深的憂慮。
於是，長孫兄妹輪番苦求李世民，希望能辭去宰相一職。李世民無奈，不得不在一年後改授長孫無忌為“開府儀同三司”，這是一個位高而沒有實權的官職，但是長孫皇後卻仍然對外戚位列三公而心中忐忑，懇請舅舅高士廉再次向太宗請辭。
唐太宗知道後，為了排解妻子的憂慮，隻好發了這樣一道詔書給長孫無忌：“黃帝得力牧，為五帝先；夏禹得咎繇，為三王祖；齊桓得管仲，為五伯長；朕得公，遂定天下。公其無讓！”此後，長孫皇後和其兄才停止進諫。
長孫皇後曾在她的《女則》中寫道：“曆觀前古，邦家喪敗之由，多基於子弟召禍，子弟之亂，必始於宮闈不正。”她十分明白，外戚專權往往會導致政權變易或者外戚滅亡。長孫皇後堅持讓長孫無忌辭官的用意也在於此，她要以西漢外戚呂氏和霍光滅族的曆史教訓做戒，盡量不讓外戚參與朝政，竭力保全長孫家族。她在臨終之際還請求太宗不要讓長孫家族執掌權要，對太宗說：“妾身家的宗族，因為我嫁給了皇上而富貴起來，他們能做官並不是靠品德才行，所以很容易惹禍及身。請皇上為了我家族長遠考慮，切勿讓後人擔當重職要務，就讓他們以外戚的身份做官就好，這就是對他們的恩惠了。千萬不要讓他們擔任要職。”
而長孫皇後的第二個用意就是希望唐太宗能借鑒曆史，接受劉邦死後諸呂專權和漢武帝死後霍光專政的教訓，防止外戚專權而危及李唐子孫的天下。她曾著書批駁漢明德馬後道：“不能抑退外親，使當朝貴盛，徒戒其車如流水馬如龍，是開其禍敗之源而防其末流也！”她作為李家的媳婦，最希望看到的還是李唐的天下能長盛不衰。
皇後的地位和權力僅在天子之下，對於一個國家起著舉足輕重的作用，若再進一步影響和控製皇帝，其權力之大可想而知。曆史上有許多後妃弄權誤國，影響朝政，甚至斷送江山。長孫皇後每次讀書遇到這種情況，都會扼腕歎息，為那些不明大義、弄權誤國的女子悲哀。這些女人愛權勢，最後的結果均是不得善終，不僅族人受盡牽連，而且往往連帶著天下百姓遭殃。所以長孫皇後對外戚專權深惡痛絕。可是沒過多久，長孫家的人就參與到了謀反的事情中，這個人不是別人，就是在長孫皇後年幼時曾迫害她和哥哥的長孫安業。
雖然長孫安業對待年幼的長孫氏不好，可當長孫氏成為皇後之後，並未報複過他。而且唐太宗還念在他是長孫皇後同父異母的兄弟，讓長孫安業一直穩穩地當到了監門將軍。