張學良與周恩來相識於1936年4月9日的延安會談。九一八事變後，蔣介石不顧民族危機，依然推行禍國殃民的“攘外必先安內”政策，才把以張學良為首的東北政治、軍事流亡集團逼上了兵諫之路。張學良受中國共產黨抗日民族統一戰線政策的影響和全國廣大人民群眾抗日浪潮的推動，再加上西北“剿共”三大戰役失敗的教訓，其愛國主義思想進一步升華，開始由擁蔣反共抗日轉化為擁蔣聯共抗日。為尋求共同抗日之路，他與周恩來在延安的一座天主教堂裏舉行秘密會談。張學良表示：（一）完全同意停止內戰一致抗日；同意組織國防政府與抗日聯軍，願參與醞釀此事。（二）同意紅軍集中河北，但認為紅軍在山西恐難立足，出河北太早，最好出綏遠，如紅軍堅持東出，他可通知在直南、平漢路西的東北軍與紅軍聯絡，還答應可以使駐陝甘的東北軍為紅四方麵軍北上讓路。在雲南的紅二、紅六軍團的活動則需取得中央軍同意，他願為此事活動。（三）蔣介石現在歧路上，雖不會徹底抗戰，但有可能爭取與其合作，目前他尚做不到反蔣，如蔣降日，當離開蔣，在蔣公開降日以前，不能不接受蔣的命令進駐蘇區。（四）將派代表去蘇聯。中共方麵的由張學良派人送至新疆，他可聯絡盛世才。周恩來說：“關於對蔣介石的政策，中共中央已有考慮，願將張學良的意見帶回去慎重研究。法西斯主義是反共反人民的，沒有群眾基礎。要收複東北，沒有廣泛的群眾參加是不可能的。雙方並就通商、互派代表等問題商定了辦法。”是年4月22日，周恩來致函張學良，內稱：“九日會談‘快慰平生’，中共中央諸同誌‘鹹服先生肝膽照人，誠抗日大幸。’”信中誠懇忠告張學良“為抗日固足惜蔣氏，但不能以抗日殉蔣氏”。
西安兵諫後，張學良騎虎難下，進退兩難，問策無人，特邀中共派人到西安共商大計，12月17日，由周恩來、秦邦憲、葉劍英等20多人組成的中共代表團抵達西安，周恩來作為中共的全權代表，顧不得休息，晝夜工作，終於使蔣介石答應兌現六項諾言：（一）下令東路軍退出潼關以外，中央軍決定離開西北；（二）委任孔祥熙、宋子文為行政院正副院長，要二人商議政府名單。決定令何應欽出洋，朱紹良及中央人員離開陝甘；（三）回南京後釋放愛國七領袖；（四）聯紅容共，現在紅軍、蘇區不變，經過張學良暗中接濟紅軍，俟抗戰起，再聯合行動，改番號；（五）立即召開國民大會；（六）聯俄聯英美。迫於形勢，蔣介石在登機前還對楊虎城說：“我的錯誤，我自己承認，你們的錯誤你們承認”，“我答應你們的那些事，我回南京後一一都可實現，你們放心，不然，我怎能成為你們的領袖？”為恢複蔣介石的威信，使他好見人，好做事，好領導全國抗日，並看著他一一落實在西安答應的各項條件和壓一壓南京侵日派的囂張氣焰，向世人表示其無私無畏的坦蕩胸懷，張學良不聽楊虎城的勸告和部屬的反對，也未告知周恩來，毅然送蔣返寧，當周恩來追至機場時，飛機已經起飛了，因此留下終生遺憾。
蔣介石回到南京，背信棄義，長期囚禁張學良。因此引起東北軍、西北軍和紅軍三位一體的憤怒，其內部在救張問題上發生和、戰之爭，以致在東北軍內部一部分極左的盲動主義分子槍殺愛國將領王以哲。是周恩來甘冒袒護極左派的嫌疑，讓劉鼎將製造殺王事件的首要分子應德田、孫銘九、苗劍秋等人送到雲陽鎮紅軍駐地，才避免了東北軍內部自相殘殺的悲劇蔓延。與此同時，他立即代表中共中央到王以哲家中吊唁。
張學良身陷囹圄，周恩來與有關人士竭力營救。
1937年1月10日，周恩來親自寫信給張學良，指出：“自兄伴隨蔣先生入京後此間一切安然，靜候蔣先生實踐諾言，由兄回來主持大計。及撤兵令下，特赦成文發表，愈是使大家認識蔣先生的信義和寬宏，乃事未及周，蔣先生休假歸裏，中央軍竟重複壓境，特赦令轉為扣留，致群情惶惑憤懣不可終日，……臨潁神馳，佇候明教，並希為國珍攝萬歲！”
是年2月17日，張學良密函周恩來：“柱國兄來談，悉兄一本初衷，一大無畏精神維此危局，尤對東北軍同人十分維護，弟聞之甚感。紅軍同人種種舉措，使人更加欽佩。弟目下（閑）居讀書，一切甚得，請勿遠念。凡有利於國者，弟一本初衷，決不顧及個人利害。如有密便，盼有教我，並代為向諸同人致敬意。”
就在張學良發出上信的次日，周恩來致函蔣介石，明確表示，在張學良未返之前，他不能應蔣之約赴京與之會談。是年6月20日，在周恩來的支持下，“東北抗日救亡總會”在北平正式成立。八一三事變後，東北抗日救亡總會由南京撤退武漢。周恩來通過劉瀾波等東北抗日救亡總會領導人與東北軍的一些將領和東北各界人士一直保持著緊密聯係，他代表中共中央繼續積極努力營救張學良。