督師西北鎮壓義軍
左宗棠由於廣東太平軍已經平息，因而向朝廷上疏建議裁兵減餉，減少團練的費用，又認為海關開禁，不製造裝備船艦器械就不能圖謀自強，於是在馬尾山下創建船廠，舉薦起用沈葆楨主持船廠事務。但不久因為朝廷軍隊征討西部邊陲回族叛亂長時間不能夠得勝，皇帝下詔令左宗棠轉赴陝西、甘肅督軍。十月，左宗棠挑選了自己部下的三千名精兵，向西進發，令劉典另外再招募三千人，相約在漢口會合，不過行至中途，因為西撚軍張宗禹（yǔ）挺進到陝西，又命令劉典先入陝西剿賊。
陝西、甘肅起義的回族民眾多達上百萬，與西撚軍互相配合。左宗棠行軍到達武昌時，分析了陝、甘的局勢和應對之策，他上奏章說：“臣下認為在東南作戰用舟船方便，而在西北作戰則應用戰馬為宜。撚軍、回族的馬隊在平原馳騁，官兵用步兵來抵擋他們，取勝的希望並不大。以馬力而言，西域產的馬不如北域產的馬強健，撚軍的戰馬多是北方產的，因此撚軍的作戰能力比回民更強悍。臣下的部隊隻有六千人，現打算購買北域的良馬演習操練馬隊，兼造雙輪炮車。從襄樊、鄧縣出紫荊關，直穿商州就可以到陝西。在陝西經營屯田，作長遠的打算。所以未進兵陝西，一定先要清除紫荊關外的撚軍，然後進兵甘肅，而要進兵甘肅，又一定先要清除陝西的撚軍，然後駐兵蘭州。如此穩紮、穩打、步步為營，勝利就大有把握，糧餉運輸的道路就會暢通無阻，部隊行進就會沒有遇到障礙。至於部隊前進的快慢，就要視形勢的發展而隨機應變，我請求給我機動的權利，寬限一些時日，使得我能從容地謀劃，以求得成功。”左宗棠戰略計劃受到朝廷的首肯，朝廷支持這一計劃。
同治六年春，左宗棠帶領12000士兵向西出發，他計劃用炮車去製服撚軍的馬隊，而以馬隊去對付撚軍的步兵。撚軍突然見到炮車，還沒有開仗就狂奔而逃。當時陝西巡撫劉蓉已解任，而總督楊嶽斌請求還鄉的願望也尤其急切。朝廷下詔讓寧夏將軍穆圖善代理總督，左宗棠以欽差大臣的身份督辦軍務。兵分三路入關，此時左宗棠又奏請皖南鎮總兵劉鬆山率老湘軍九千人援助陝西，並將這些部隊都隸屬自己指揮。劉鬆山屢次打敗撚軍之後，又會合蜀軍將領黃鼎、皖軍將領郭寶昌，大敗撚軍於富平。當時撚軍進攻三原，然後沿渭水北岸向東進軍，回族義軍則分出一部分人馬向西進攻。左宗棠分析撚軍比回軍強大，應當先製服撚軍。於是下令各路人馬沿河安營紮寨，希望短時間內在徑水、洛水之間殲滅撚軍。撚軍乘官軍尚未集結完畢，又折向西渡過徑水和渭水，準備攻打河南、湖南。過了一個多月，清軍大舉向前進逼。撚軍不能再向南前進，便奔赴西北。左宗棠為防止撚軍和回軍彙合的勢頭，並且又因為西北荒涼貧瘠，部隊行軍糧草接濟不上，因此緊急扼守耀州。十月，撚軍戰敗撤到宜川，不久彙合回軍攻打銅川。留守耀州的清軍抵擋不住，劉典、高連升急馳援助，大破圍城撚軍，左宗棠率各路清軍拚命圍剿撚軍，各支部隊將領雖然屢次打敗撚軍，但始終被回軍牽擾，部隊前進緩慢。在宜川的撚軍大部隊更是揮師奮進，進逼延長、綏德，
直撲葭（jiā）州，回軍也從延安發兵攻陷綏德。左宗棠由於延長、綏德相繼失陷，主動上書請罪，禦台商議給予左宗棠革職處分。其時扶風、岐山、鳳翔等地回民都紛紛響應。撚軍從南向北，分散一千多裏，回軍從西向東，也有一千多裏。陝西地方清軍有作戰能力的不足五萬，然而回民義軍與清軍一旦交戰總是贏不了。劉鬆山等攻克綏德，回軍敗走米脂，左宗棠一麵派劉厚基出兵陝西東北追逐四軍，同時下令劉鬆山等沿黃河西岸挾製撚軍，阻擊西撚軍支援東撚軍。然而西撚軍取小道翻山到壺口，乘河麵結冰偷渡過黃河，威脅了京師。左宗棠奉接朝廷旨令，親率五千人馬趕赴支援，讓劉典代替自己統督陝甘官軍。