當年十二月，西撚軍從垣曲進入河南，不足一月時間又逼近定州，用遊散的騎兵進犯保定，北京因此戒嚴。朝廷下詔嚴厲斥責督兵大臣，從左宗棠、李鴻章到河南巡撫李鶴年、直隸總督官文，都均被革除職務。左宗棠到保定，劉鬆山等接連攻破撚軍所占據的深縣、祁州、饒陽、晉縣等地。在這個時候，撚軍在方圓數百裏間來回奔波，先在直隸後又轉戰河南、山東，不久又渡運河，越吳橋，進犯天津。李鴻章提議四麵包圍以抵擋敵人。左宗棠提出相反意見，認為應當一邊防守一邊主動出擊，運河西岸重點固守，東部就一定要有追擊剿殺撚軍的部隊，這樣才可以扼製撚軍長驅直入的氣勢。同治皇帝同意左宗棠的建議。因此各地來護防京師的部隊大規模集結，左宗棠率軍駐紮吳橋，居中調度。撚軍由於左宗棠、李鴻章的圍剿計劃，不得流動征戰，隻能在陵邑、濟陽一帶集結，左宗棠趁此機會，立即彙合淮軍、豫軍接連打敗撚軍。撚軍首領張禹最後跳河自殺，於是西撚軍平息。由於左宗棠打敗撚軍的功勞，清廷特命他入朝拜見皇上，對左宗棠大加褒讚，並且詢問西部邊陲部隊還有多久能取勝班師，左宗棠回答要五年，後來果然如左宗棠所預見的那樣。
同治七年十月，左宗棠率領部隊回陝西，到達西安。其時陝西東北的義軍董福祥聚眾多達10餘萬人，在延安、綏德，而陝西西南的回軍首領白彥虎等號稱有20萬人馬，盤踞在甘肅一帶。劉鬆山率部趕到，擊潰董部，董福祥投降。此時回軍卻更加四處出擊，和在西南一帶活動的白彥虎等合力進攻秦川，黃鼎率部擊敗了他們。左宗棠進軍乾州，偵察士卒報告回軍將把總部遷到金積堡，左宗棠便派兵追擊他們，終於接連克複鎮原、慶陽，回軍死傷三萬多人。收複後，左宗棠親自督促回民的壯丁耕作，教會他們區田、代田等法，並且給那裏的流民發放巨額錢幣，讓官軍收留的饑民及投降的17萬兵士全部居住在那裏。左宗棠於同治八年五月，揮師進軍甘肅。
同治十年七月，左宗棠親率大軍從平涼移到靜寧駐紮。八月，到安定。此時另一支回民義軍聚集在河州，再往西都是險峻之地。左宗棠命諸將分頭出擊，攻破平定了這些地方。其時回民首領馬朵三已死，馬占鼇（áo）看到官軍步步深入，西寧的回軍又已歸順朝廷，去路已斷，無奈也投降了，河州遂平定下來。
同治十一年七月。左宗棠率部移駐蘭州。徐占彪在此之前由於伊犁之變領軍向西，不過這時因肅州發生騷亂而使行軍受阻。原先回族另一首領馬文祿先已投降，聽說新疆戰事緊急，左宗棠要率部進軍西去，認為此時機會來了，便又占據城池發起反叛。徐占彪的部隊在肅州以西被圍困，隻得據城死守，並且向西寧發出求援信息。這時原左宗棠平定的西回民白彥虎、禹得彥也在暗中響應馬文祿。等到劉錦棠率軍向西增援時，西寧地方的回民及陝西回民又紛紛倒戈，推舉馬本源為元帥。
西寧東北有湟（huánɡ）水為阻，兩山對峙，這就是古時稱之為湟中的地方。回軍占險要之地屯兵。然而左宗棠不等回軍立穩腳根立即派他所率的湘軍精銳，攜帶大炮進攻，很快就將回軍打得大敗，遺棄的大批馬騾輜重輜（zī）重：行軍時由運輸部隊攜帶的軍械、糧草、被服等物資。堆滿了山穀。這時大通都司馬壽又唆使向陽堡國民殘殺漢民，背叛朝廷。同治十二年正月，劉錦棠進攻向陽堡，奪取城門而入，殺死馬壽，接著攻破大通，又殺死馬本源。於是黃河東、西眾回軍也紛紛向清軍投降。
馬文祿盤踞肅州，眼看左宗棠大軍壓境，知道形勢不好，假裝請求招撫，暗中卻進一步招募城外回民入城協助防守，清軍接連進攻都未能攻下。八月，左宗棠到前線視察部隊，馬文祿登上城頭看見左宗棠的帥旗，感到沮喪。左宗棠命金順、劉錦棠的部隊大規模集結，並用大炮轟擊，馬文祿走投無路，出城投降，被處以磔刑。白彥虎逃跑到關外，肅州於是平定下來。同治皇帝下令褒獎左宗棠，任其為陝甘總督協辦大學士，加封一等輕車都尉。左宗棠上章奏請在甘肅開科舉考場，設立學政。同治十三年，晉升左宗棠為東閣大學士，留在陝西總督的治所。
從鹹豐初年開始，天下大亂，先是廣西而起的太平軍，其次是撚軍，再次是回軍。左宗棠先後參加平定了他們，到此時陝西、甘肅全部安定。清政府感到左宗棠鞍馬勞頓鞍馬勞頓：形容騎馬或戰鬥的勞累。，勞苦功高，因而對他優渥優渥（wò）：優厚。思幸。
揮軍新疆抗擊沙俄
19世紀70年代，浩罕國為沙俄所消滅，浩罕國流亡軍官阿古柏，糾集一些亡命之徒竄入我國新疆，占據新疆喀什噶爾，後來逐漸占領了南部的八個城池，又攻敗盤踞在烏魯木齊的回族人妥明。妥明本是西寧的回人，當初以傳播新教而來回於關外。同治初年，乘陝西、甘肅漢人、回民間有發生戰事之機舉兵發難，占據了烏魯木齊，並兼並了北邊的伊犁等城，收取那裏的賦稅收入。妥明不久被驅逐，在路上死了，但是另一個頭目白彥虎逃到烏魯木齊，他派使者同英、俄勾結，購買軍械器具裝備自己，而英國人又暗中幫助他，想讓他另立一個國家，以挾製俄國。就在這時，俄國以回民多次擾亂其邊境為由，突然發兵驅逐回民，占領了伊犁，並揚言要攻取烏魯木齊。