其時，陳霸先得知都城被圍，立即準備赴援，但從廣州到建康，大大小小的地方藩鎮勢力或勾結侯景，或擁兵自重，層層設阻，處處為難。陳霸先以國家大局為重，與這些藩鎮勢力展開了頑強的鬥爭。
太清三年底，陳霸先遣使往江陵，投到湘東王蕭繹門下，取得了北伐的合法權。在戰勝各種地方割據勢力後，陳霸先大軍於大寶二年（551年）六月發兵南康，沿贛江北下。
大寶二年十月，侯景殘殺梁簡文帝蕭綱，十一月自立為皇帝。大寶三年正月，陳霸先南路征討大軍從豫章（今江西南昌）出發，這時已有甲士三萬人。陳霸先與西路都督王僧辯會師後，三月，在建康與侯景展開了大決戰，終於徹底摧毀了侯景勢力。成就陳霸先帝業的正是這場著名的“侯景之亂”。通過平定“侯景之亂”，功高蓋世的陳霸先漸漸控製了梁朝的政權。
蕭繹就在江陵稱帝，即曆史上的梁元帝。陳霸先奉命鎮守在京口（今江蘇鎮江），王僧辯鎮守在建康。
梁承聖三年（554年）九月，西魏發兵突襲江陵，王僧辯未及時救援，梁元帝被殺。陳霸先與王僧辯反複商議，迎梁元帝第九子蕭方智至建康，準備稱帝。
承聖四年，北齊乘梁國多次遭遇兵禍之機，派兵南向，護送貞陽侯蕭淵明來登梁國帝位，企圖培植傀儡皇帝。王僧辯屈從北齊壓力，於七月迎蕭淵明到建康稱帝。
陳霸先出於國家民族利益，九月，在京口舉兵，除去王僧辯，把蕭淵明趕下台，蕭方智登基稱帝。陳霸先任大都督，總攝梁朝軍國大事，分別於紹泰元年（555）底和太平元年（556）六月，先後擊潰北齊兩支武裝力量的大規模進犯。
太平二年（557年），陳霸先禪梁稱帝，實際上受命於危難之際，既是民情所需，也是時局所迫。當時整個南方政權都身處危難之中。梁朝幾代皇帝都無善終：梁武帝是餓死的，簡文帝是被土壤壓在頭上悶死的，元帝在投降後受盡侮辱被土壤悶死，還有蕭正德、蕭棟、蕭紀、蕭淵明等，都貴為王侯，下場卻都很悲慘。但是這絕不是死了幾個人的事，王朝的興廢、政局的動蕩讓曾經富庶的江南生靈塗炭。而這個時候，如果沒有一個強勢的皇帝，那自東晉以來的南方漢族文化就會遭到嚴重的破壞。於是，曆史選擇了陳霸先。
陳霸先之所以能從一介平民躍居社會政界顛峰，除曆史機遇使然外，應與其自身優良的政治素質有關。陳霸先手下許多將相，如杜僧明、周文育、歐陽頠、周鐵虎、程靈洗、侯瑱、魯悉達、韋載、徐陵、杜稜等，大都是他的戰俘或被擊敗的對手，尤其是杜稜，曾險些被陳霸先親手絞殺，陳霸先都能放手任用，讓他們人盡其才。這些人也不辜負陳霸先的期望，無論在陳霸先生前還是死後，都能出死力效忠新興的陳氏皇朝，這又不能不說陳霸先的用人之道也是一個奇跡。
陳霸先治國“誌度弘遠，懷抱豁如”，在位三年，任賢使能，政治清明，江南局勢漸趨穩定。
南北朝時期長期處於分裂狀態，要求統一始終是南北的共同心願。陳霸先有誌於祖國統一大業，他對自己弟弟的評價就說明他沒有忘記北方；擊敗侯景後，陳霸先曾領兵三下廣陵（今江蘇揚州西北），以圖收複失地；他襲殺王僧辯，就表明了他不屈服於經濟文化相對落後的北齊的壓迫。但諸多因素的局限，使他未能實現更大的政治抱負。公元559年6月，陳霸先病亡，壯誌未酬身先死。