按照魯肅的謀略，孫權縱橫捭闔，雄心勃勃地大展開創帝業的宏圖。正當他戰勝黃祖、奪取夏口、躊躇滿誌地想繼續進兵荊州時，曹操卻領兵南下，搶先進入荊州地界。在魯肅的說服和周瑜的力主下，二十七歲的孫權不顧張昭等老臣的反對，拍板決定與寄居於荊州的劉備聯合，共同抗擊曹操，最終在赤壁之戰中大獲全勝，奠定了自己的霸業。後來孫權將都城從京口遷到建業（今南京），並於建安十六年（211年）在古楚的金陵邑原址築城，取名石頭城。從此石頭城的名字就與孫權密不可分地連在一起，並以其獨樹一幟的勝景史跡，引來了一代代遊覽憑吊的文人。南宋詩人楊萬裏在陪同友人遊覽古石頭城時，寫下三首詩篇，其中之一是：
萬裏長江天上來，石頭卻欲打江回。
青山外麵周如削，紫府中間劃洞開。
蘇峻戰場今草莽，仲謀廟貌古塵埃。
多情白鷺洲前水，月落潮生聲自哀。
為了聯合抗曹，孫權將荊州暫時借給劉備。後來孫權屢次索要荊州，劉備都賴賬不還，使雙方的矛盾激化。最後因為曹操進軍關中，威脅劉備後方，劉備提出講和，孫權也因自己兵力不足而無力強奪，結果雙方商議將荊州地區分割，南郡、武陵和零陵由劉備管轄，而長沙、江夏和桂陽劃歸江東。孫權當然不會滿足於此，一直伺機奪還整個荊州。
建安二十四年（219年），劉備派駐守荊州的主將關羽北攻襄樊，大勝曹軍，威震華夏。曹操暗中聯絡孫權，以賜封江南之地為條件要他襲擊關羽後方，以解襄樊之危。孫權為得荊州，派大將呂蒙進行偷襲，迫使關羽在公安、江陵等地的守將投降。孤軍奮戰的關羽退守麥城（今湖北當陽東南），在突圍途中被俘後與子關平同為孫權所斬。以“過五關、斬六將”而名震三國的一代名將關羽，卻以“大意失荊州”、“關公走麥城”的悲劇告別了輝煌，留下了悲壯。後人有詩歎曰：
漢末才無敵，雲長獨出群。
神威能奮武，儒雅更知文。
天日心如鏡，春秋義薄雲。
昭然垂萬古，不止冠三分。
在孫權收回荊州後的第二年，曹操病死，繼位的兒子曹丕建立魏國。接著劉備以繼承漢統的名義稱帝於成都，建立蜀漢政權，並親率大軍東征孫權，立誌為結義兄弟報仇，決意奪回荊州。亭一戰，劉備被東吳大將陸遜燒營七百裏，自己也因此一病不起而亡。
在孫劉聯盟完全破裂的時候，為防蜀漢與曹魏兩麵夾攻，孫權以韜晦之計謙卑地對魏文帝曹丕上表稱臣，被封為吳王。但當曹丕為了遙控江東，得寸進尺地要求孫權將其子送到魏國做人質時，孫權就不那麼客氣了，曹丕遂攻打江東。孫權發兵拒守，又派人向劉備請求和好。劉備病死後，為共同對抗曹魏，諸葛亮恢複了吳蜀聯盟。
江東和魏國斷交，大為光火的曹丕親自率領軍隊討伐東吳。孫權采納徐盛之計，一夜之間在長江南岸用木樁和蘆葦建造了連綿數百裏的假城樓，使曹丕誤以為江東早有防備，臨江不戰而還。吳黃龍二年（229年），孫權趁機稱帝建立了吳國，三國的最後一個國家在千呼萬喚中姍姍地走進曆史。
在三國時期，孫權堪稱一位頗有作為的君主。他燒赤壁、奪荊州、戰亭，先後戰勝曹操，打敗劉備，虎踞江南，立國稱帝，開創了三國的鼎峙之業。但是，晚年的孫權卻不可免地染上了“老皇帝”
病——昏庸、殘暴、猜忌和剛愎自用。當孫權的橫征暴斂激起東吳人民起義的時候，大臣顧雍、陸遜都勸諫他適當減輕人民負擔，卻從未被采納。反之，為了監視文武大臣，孫權專門設置了校事、察戰兩個官職，使很多的大臣無辜受到陷害。晚年的錯誤大大傷害了他與大臣們在長期合作中建立起來的感情。
在孫權還沒有正式稱帝立國的時候，不斷有大臣勸進，請他做皇帝。當時割據遼東的公孫淵派來使者向孫權稱臣，孫權大悅，打算派使者和將領率一萬吳兵並攜珠寶禮物前往遼東封公孫淵為燕王。文武大臣均認為這是公孫淵想利用江東來對抗魏國，無需如此興師動眾，派個使者去足矣。然而孫權充耳不聞，一意孤行。張昭在反複苦諫無果的情況下，以裝病不上朝的方式表示抗議。對此孫權也很生氣，讓人弄土將張昭家的門堵住，張昭也不示弱，讓家人從裏邊也用土堵住了家門。政治鬥爭演繹為一場兒戲，成了當時戰亂之餘的一則趣聞。
結果是不言而喻的，孫權果然上了公孫淵的當，公孫淵殺了東吳使者，把人頭送到魏國以表歸降。損兵折將的孫權聞訊後大為惱怒，非要親征殺此小人以解心頭之恨。在眾臣的苦苦勸說下，這場沒有希望的戰爭總算被製止了。
太元元年（251年）冬，孫權在到南郊祭祀天地後得了風疾，知道自己的生命為時已不會太久了，急忙將大將軍諸葛恪召回來委托後事。第二年四月，孫權病逝，終年七十一歲，諡號“大皇帝”，後來便稱他為吳大帝。