不甘罷休的陳友諒經過三年養精蓄銳，建造了大批戰船，又帶領六十萬大軍，進攻洪都（今江西南昌），決心報仇。朱元璋親率二十萬大軍前往援救，陳友諒隻得撤圍，把水軍全部撤到鄱陽湖中。朱元璋封鎖了鄱陽湖的出口，決定跟陳友諒在湖裏決戰，甕中捉鱉。一場鄱陽湖大戰就此拉開戰幕。
漢軍戰船的數量、規模絕非朱元璋的水軍可比，在幾場硬打硬拚中，朱軍均告失敗。朱元璋乃用部將郭興的火攻之計，選一個風急浪高的夜晚焚燒了全部漢軍大船。陳友諒帶著殘兵敗將向鄱陽湖口突圍，但是湖口早已被朱元璋堵住。突圍逃生的陳友諒也在朱軍的亂箭下喪命。
朱元璋消滅了南方最大的割據勢力陳友諒以後，自稱吳王。至正二十一年（1361年），朱元璋被韓林兒封為吳國公，三年後他自封為吳王。為排除小明王這個攀登權力最高峰的障礙，朱元璋設計將他沉入長江中淹死。
在至正二十七年（1367年）消滅了另一勁敵張士誠後，朱元璋立即命令徐達為征虜大將軍，常遇春為副將軍，遵照他製定的“先取山東，撤其屏蔽；旋師河南，斷其羽翼；拔潼關而守之，據其戶檻。
天下形勢，入我掌握，然後進兵元都”方略，率領二十五萬大軍北伐。徐達的軍隊旗開得勝，兩個月後占領了山東。次年（1368年）正月，朱元璋在應天即位稱帝，國號明，建元洪武，以應天為南京，開封為北京。
三月，徐達揮師由山東向河南進軍，攻占汴梁（今開封）。明軍乘勝進軍，進駐潼關，占領華州（今陝西華縣）。五月，朱元璋親抵汴梁督戰，並與諸將商討下一步作戰計劃，批準徐達乘勢直取元都的建議。閏七月，徐達率領大軍直搗大都，元順帝逃往上都（今內蒙古正藍旗東北）。徐達等率軍於八月初二進占大都，統治中國九十七年的元王朝終於被推翻。爾後，徐達又乘勝西進，先後攻占了山西、陝西等地。洪武十四年（1381年）明軍征服雲南，中國基本上形成了統一局麵。
元朝殘餘勢力雖然日漸衰弱，但元順帝放棄大都（今北京）北逃後，一直滯留在北方近塞地區，並多次舉兵南犯，以圖複辟。朱元璋為徹底消滅元朝殘餘勢力，統一漠北（今蒙古高原大沙漠以北地區），決定遣軍北征。從明洪武三年（1370年）正月至明洪武二十九年（1396年）三月，朱元璋八征漠北，是明朝政府為肅清漠北殘餘元兵而進行的統一戰爭。
八征漠北，一場偉大的保衛戰，譜寫了一曲壯麗的凱歌。
三
現在天下剛剛安定，百姓財力困乏，好像初飛的鳥，不能拔它的毛；新種的樹，不能搖它的根。
成為新王朝的皇帝後，朱元璋語重心長地對地方官員說了上麵這段話，發自內心，出於肺腑。
明王朝建立之後，麵臨瘡痍滿目、百廢待舉的殘破局麵，自幼品嚐過苦中苦的朱元璋，首先就注意安民撫農，實行休養生息的政策。他要官員們廉潔守法，切忌貪贓枉法，不得加重人民負擔。他招集流亡農民，開墾荒地，規定三年免征賦稅。他下令各地駐軍屯田墾荒，做到糧食自給。他還興修水利，獎勵植棉種麻。所以，明朝初年一時政清人和，國泰民安。據洪武二十六年統計，明初全國戶數增長近十倍，耕地麵積擴大四倍，農業、工業、手工業都有較快發展。
為鞏固明王朝的統治，強化中央集權製度，朱元璋從政治、軍事、司法諸方麵進行了整頓和改革。洪武九年（1376年），他廢除了元代行省製度，在全國設置了十三個承宣布政使司，設布政使司、都指揮使司、提刑按審使司分管行政、軍事和司法。這三個部門合稱“三司”，統屬中央省轄。洪武十三年（1380年），他借胡惟庸謀反案，對中央機構進一步改革，廢除了中書省和丞相一職，由六部分理政務，聽命於皇帝，在政治上增強中央集權。在軍事上，他改大都督府為五軍都督府，在全國設立衛所製度，集中了軍權。在司法上，他設立大理寺、都審院、刑部合稱三法司主管刑獄之事。