為了調查建文帝的下落，明成祖曾派心腹大臣屢到各地秘訪，一找就是二三十年，卻一無所獲。心係懸揣的明成祖又想到了另一種可能性，即建文帝會不會跑到海外去呢？於是他決定派一支使團船隊出使國外，誠然有為了“欲耀兵異域，示中國富強”之意，但更重要的任務還是為尋找建文帝，此外下西洋的船隊還負有皇家采購團的使命，需為朝廷帶回中原所罕見的珍奇寶物。讓誰來帶這支隊伍呢？明成祖想到了一個無可替代的最佳人選，那就是跟隨他多年的宦官鄭和。
時年三十四歲的鄭和，出生於昆陽的滇陽侯府中，小名“三保”。
鄭和具有常人難以兼備的多方麵優勢：他身材魁偉，相貌威嚴，自十歲起就在朱棣身邊，深受寵幸；他參加過“靖難之役”，具有軍事經驗。
他具有穆罕默德後裔的高貴身份，對信仰回教的西亞各國很有號召力。
他又是佛教徒，在與東南亞各佛教國家交往時，也極具親和力。
鄭和身負重任，於永樂三年（1405年）六月率領由二百零八艘寶船（大船六十二艘，小船一百四十六艘）、兩萬七千八百餘人組成的龐大船隊，由長江口內的蘇州劉家港（今江蘇太倉瀏河鎮）啟航，浩浩蕩蕩地經過福建沿海，揚帆南下，出使“西洋”，即我國南海以西的海域及沿海各地。第一次出使，曆經古城（今越南南部）、爪哇、蘇門答剌和舊港（今蘇門答臘）、錫蘭（今斯裏蘭卡），直到永樂五年九月才經印度的西岸折回。
失之東隅，收之桑榆。這次出使雖然沒有找到建文帝的任何蛛絲馬跡——當時明成祖也相信建文帝確實已死，但鄭和船隊的訪問在亞洲、非洲沿海國家產生了廣泛的影響。在28年（1405—1433年）航海生涯中，鄭和到達東南亞、南亞、伊朗、阿拉伯、非洲東海岸和紅海沿岸共三十多個國家和地區，最遠到達非洲的木骨都束國（在今索馬裏的摩加迪沙一帶）。所經之地，他以和平友好精神，敦睦鄰邦，以德服人，宣揚中華文化，大大提高了明朝的威望，促進了中外各國的貿易往來。嚐到甜頭的明成祖，在永樂三年（1405年）至永樂二十二年（1424年）之間，將六次遠航的重任全托付於鄭和，並且信任有加，始終不渝。
永樂二十二年，鄭和第六次下西洋歸來複命時，他所效忠的明成祖已於當年七月死於北征歸途。繼承皇位的明仁宗朱高熾，即位之初就下旨“罷西洋寶船”，並派鄭和率出使衛隊去守備南京。宣德五年（1430年），明宣宗朱瞻基因登極五年“而諸番國遠者猶未朝賀”，又命鄭和率團曆訪“忽魯漠斯（波斯灣霍爾木茲）等十七國而還”。鄭和第七次下西洋時，還特地到伊斯蘭聖地麥加朝聖。
宣德八年（1433年），鄭和第七次、也是最後一次遠航歸來時，已是六十二歲的老人了。兩年以後，一生曆盡艱險、也享盡顯赫的“三保老爹”，終於在自己家的床板上壽終正寢。如今在他生活過的北京，仍然保留著印有他足跡的三處遺址：飛龍橋、三不老和恭儉胡同。
一百年前，資產階級啟蒙思想家梁啟超為了抒發政治理想、鼓吹振興國家海權、宣傳開明思想和“君主立憲”的政治主張，在《新民叢報》發表了一篇不同凡響的文章《祖國大航海家鄭和傳》，從而“揭開了近代用科學方法研究鄭和的序幕”。
改革開放之初，鄧小平溫故而知新，在講話中幾度提及明朝鄭和航海的那段曆史。明朝開國皇帝朱元璋實行安內平黨和海禁政策（包括嚴禁私商出泊），關起門來鞏固新政權。而朱棣一上台就改變了朱元璋的既定方針，由不自覺而自覺地轉為實行富國強兵和對外開放的基本國策。打開海禁和鄭和航海的結果，大大刺激了當時的科學技術、經濟、國防和民族文化的發展，使明代中國出現了漢唐以降又一次空前繁榮和稱雄世界的局麵，成為曆史上著名的永樂年間。
鄭和下西洋，顯示了中國人在造船、航海等方麵的高超技術，證明當時中國在世界航海事業中居於領先地位，同時也反映了當時中國作為一個封建大一統的國家在政治經濟文化上所取得的成就，是國家綜合實力的代表。鄭和下西洋是世界航海史上的壯舉，代表了當時世界航海事業的最高峰。在鄭和船隊最後一次航行半個世紀後，在沒有海圖、沒有羅盤而且船隻的裝備設施都相當簡陋的情況下，歐洲的三大航海家先後開始了原始的探險行動。他們的行動被認為是一場改變世界狀態的壯舉，在曆史上稱為“地理大發現”：