明世宗千方百計尋找長生不老的藥方，不但沒有得到，反而誤服了有毒的“金丹”，命喪九泉。明世宗死後，他的兒子朱載垕即位，這就是明穆宗。明穆宗在位期間，大學土張居正才華出眾，得到穆宗的信任。1572年，穆宗死去，太子朱翊鈞繼承皇位，這就是明神宗。張居正等3個大臣奉穆宗遺命輔政。
明神宗即位後，張居正成了首輔。他根據穆宗的囑托，像老師教學生一樣，輔導年僅10歲的明神宗。他自編了一本圖文並茂的曆史故事書，叫做《帝鑒圖說》，每天講給神宗聽。
神宗把張居正當作嚴師看待，既尊敬，又懼怕。再加上太後和宦官馮保支持張居正，朝中大事幾乎全部由他作主了。那個時候，沿海的倭寇已經肅清了，但北方的韃靼族還不時入侵內地，對明王朝構成威脅。張居正把抗倭名將戚繼光調到北方去鎮守薊州（在今河北北部），戚繼光從山海關到居庸關的長城上修築了三千多座堡壘，以防韃靼的進攻。戚家軍號令嚴明，武器精良，多次打敗韃靼的進攻。韃靼首領俺答見使用武力不行，便表示願意和好，要求通商。張居正奏明朝廷，封俺答為順義王。以後的二三十年中，明朝和韃靼之間就沒有發生戰爭，北方各族人民的生活也安定下來。當初，由於朝政腐敗，大地主兼並土地，巧取豪奪，地主豪紳越來越富，國庫卻越來越窮。張居正下令清查土地，結果查出了一批被皇親國戚、豪強地主隱瞞的土地，這一來，使一些豪強地主受到了抑製，增加了國家的收入。
丈量土地後，張居正又把當時名目繁多的賦稅和勞役合並起來，折合成銀兩來征收，稱為“一條鞭法”。經過這種稅收改革，一些官吏就不能營私舞弊了。
經過10年的努力，張居正的改革措施起到明顯的效果，使十分腐敗的明朝政治有了轉機，國家的糧倉存糧也足夠支用10年的。但是這些改革觸犯了一些豪門貴族的利益，他們表麵不得不服從，背地裏卻對張居正恨之入骨。
由於張居正的權力太集中了，明神宗長大後，卻反而閑得沒事幹。這時候，就有一批親近的太監在內宮用各種辦法給他取樂。
後來，由張居正作主，把那些引誘神宗胡鬧的太監全部趕出宮去，太後還讓張居正代神宗起草了罪己詔（皇帝責備自己的詔書）。這件事發生後，使明神宗對張居正從懼怕發展到懷恨了。
1582年，張居正病死，明神宗親自執政。那些對張居正不滿的大臣紛紛攻擊張居正執政時專橫跋扈。第二年，明神宗把張居正的官爵全部撤掉；還派人查抄了張居正的家。張居正的改革措施也遭到極大的破壞，剛剛有一點轉機的明朝政治又昏暗下去。