蘇昆生便又把馬、阮一黨在南京所做的樁樁罪惡一一道來，左良玉聽罷怒發衝冠，對前來議事的九江督撫袁繼成、湖廣巡按黃澍說道：“我輩戮力疆場，隻為報效朝廷，不料奸黨橫行霸道，殺害正人，日日賣官鬻爵，演舞教歌，一代中興之君，行的竟是亡國之政！隻有一個史閣部，忠心耿耿，卻遭馬、阮排擠。剩俺單身隻手，怎去恢複中原？”
黃澍對朝內諸種醜行早有耳聞，今見元帥氣憤至此，哪裏按捺得住，便力勸左良玉揮師東下，清除奸黨，另立英明國君。左良玉擔心內戰會致使清兵乘虛而入，便決定寫上一本，參奏馬、阮；同時再擬一道檄文，聲討二賊，迫使弘光重整朝政。
奏章和檄文寫好後，左良玉正尋思差遣何人擔此重任，柳敬亭自告奮勇，要去投送檄文和奏章。左良玉等人不禁讚歎道：“柳先生真乃荊軻之流，可敬可佩呀！”當即設下壯行酒，送他上路了。
柳敬亭走後不久，左良玉思慮過甚，竟一病不起。軍中事務暫由左良玉之子左夢庚代理。左夢庚年少氣盛，瞞著父親與黃澍等將領商量了一番，便立即整頓兵馬，祭旗誓師，決意罷黜昏君，清除奸黨。三十萬大軍就這樣浩浩蕩蕩地沿江而下了。左良玉病臥船艙，對此事並不完全知曉。
馬士英、阮大铖在南京得到左軍東下的消息後，急得像熱鍋上的螞蟻。為了保住自己的狗命，阮大铖提議調遣黃、劉三鎮重兵入衛京城，扼守長江。這黃、劉三軍是抵禦清兵南下的主力，如果撤軍南下，清兵定會長驅直入，後果不堪設想。阮大铖見馬士英有些猶豫不決，陰險地笑道：“當務之急是抵禦左軍東下，左良玉一旦攻進南京，另立新君，你我死無葬身之地；至於清兵渡河，實乃瘡疥之患，隻要能打敗左良玉，即使清兵占領南京，我們還可以遷都杭州，像南宋君臣那樣，逍遙一生呢！”
馬士英本是個混賬透頂的奸官，一聽這話，便寬了心，咬牙道：“說得也是。大丈夫轟轟烈烈，寧可叩北兵之馬，不可試南賊之刀。我主意已定，立調三鎮重兵，阻擋左軍東下。”
這樣一來，防禦清兵的戰線頓時空虛，隻剩下史可法所率領的三千孤軍把守揚州了。
再說左良玉大軍進抵九江，在阪磯遭到黃得功的截殺，左夢庚率軍硬拚蠻幹，大敗而歸。左良玉慌忙帶病招見九江督撫袁繼鹹，袁繼鹹責怪左良玉不按所定計策行動，二人正在商議軍情，忽見九江城頭火光衝天，原來是左夢庚違約攻城，逼袁造反。
左良玉怒道：“我兒陷我為反叛之臣，我有何麵目再向江東！”說罷就要拔劍自刎，袁繼鹹和左右侍從慌忙上前阻擋住。左良玉重病在身，此時氣上加氣，大叫一聲：“袁兄，袁兄，我負你了！”說罷吐血而死。左軍失去主帥，左夢庚有勇無謀，接連幾戰後，損兵折將，再也無力前進了。
清兵聞知南明內亂驟起，前線空虛，乘機發動了大規模進攻。十幾萬清兵團團包圍了揚州的史可法部。史可法隻有三千兵馬，如何抵擋得住？軍中上下一片恐慌，史可法焦急如焚，竟從眼中哭出了血淚。眾將領個個驚得目瞪口呆，深為感動，紛紛發誓，要替元帥死守這座揚州城。史可法於是吩咐手下人馬，一千迎敵，一千內守，一千外巡，接著命令道：“若上陣不利，退而守城；守城不利，轉而巷戰；巷戰不利，短兵相接；短接不利，自刎殉國。”眾人振臂高呼：“誓死保衛揚州城！”
四月底，清兵大舉攻城，揚州守軍浴血奮戰，但終因寡不敵眾，被清軍攻陷，史可法與全軍將士壯烈捐軀。
揚州失陷的消息傳來，本已是滿城風雨的南京頓時亂作一團。弘光皇帝急忙派人找馬、阮商量，誰知二賊此時已躲起來了，弘光眼看沒人護駕，自己已成了孤家寡人，好不淒涼，隻得急匆匆帶著幾位嬪妃，騎馬潛逃。
馬、阮二賊早已偷偷把珠寶細軟收拾停當，如今見皇帝已逃，天下大亂，此時不跑，更待何時？於是也匆匆帶上幾百人挑著金銀珠寶、細軟箱籠，料理著家眷溜出城門。老百姓早已恨透了這班昏官，他們剛出城不遠，便被尋聲而來的無數村民衝散，馬、阮二賊趁著天色昏黑，混進人群，抱頭鼠竄，險些把狗命丟掉。