先前，汝南人胡文超在灄陽起義，請求討伐義陽、安陸等郡以便能夠效力高祖，高祖又派遣軍主唐修期攻打隨郡，都取得了勝利、攻克了城池。司州刺史王僧景派自己的兒子王貞孫作為人質請求不要攻擊，司州被和平解決。
陳伯之派遣蘇隆之前來覆命，說不便於進軍。高祖說：“陳伯之這句話，說明他進退不定，乘他猶豫不決時，快速出兵攻擊他，使他無計可施，必定不能有大的危害。”便命令鄧元起率領眾兵，即日沿江而下。八月，天子遣黃門侍郎蘇回慰勞軍隊。高祖登上戰船，命令諸將領依次上路前進，留下上庸太守韋叡駐守郢城，執掌州府事務。鄧元起快到尋陽，陳伯之仍然猜疑恐懼，便收兵退保湖口，留下他的兒子陳虎牙駐守盆城。等到高祖來到時，便繳械束甲請罪。九月，天子下詔讓高祖平定東夏，並相機行事。就在這個月，留下少府、長史鄭紹叔駐守江州城。先頭部隊到達蕪湖、南豫州剌史申胄丟棄姑孰逃走，至此大軍進據之，照例派遣曹景宗、蕭穎達率領騎兵、步兵進駐江寧。東昏侯派遣征虜將軍李居士率領步兵迎戰，被曹景宗所部擊潰。於是王茂、鄧元起、呂僧珍進據赤鼻邏，曹景宗、陳伯之所部為機動部隊。當天，新亭城主江道林率兵出戰，在戰鬥中被眾兵擒獲。大軍到達新林後，命令王茂進據越城，曹景宗據守皂莢橋，鄧元起據守道士墩，陳伯之據守籬門。江道林殘餘部隊退卻屯駐航南，義軍窮追不舍，因而江軍再次潰散逃亡，退守保衛朱爵，憑借淮河以自衛。當時李居士仍據守新亭壘，請求東昏侯火燒南岸城鎮的旁屋以開辟新的戰場。自大航以西、新事以北，都被夷為平地。
十月，齊朝樂昏侯的石頭城軍主朱僧勇率領水軍二千人歸降。東昏侯又派遣征虜將軍王珍國率領軍主胡虎牙等在航南大路布下戰陣，全都配備強兵銳器，人數有十數萬。宦官王倀子手持白虎旗幡督率各路大軍，又拆斷航橋，以斷絕軍隊的退路，誓死決戰。王茂、曹景宗自兩邊拉開陣勢、互成犄角，相互聲援急速前進，將士們展開殊死搏戰，無不以一當百，戰鼓聲、呐喊聲震天動地。王珍國的部隊，一時間土崩瓦解，跳入淮河而死者，屍體堆積與舫橋等高，後到的人踩著死者的屍體渡過淮河，於是朱爵等軍皆望風而潰。義軍追至宣陽門，李居士交出新事壘、徐元瑜交出東府城投降，石頭、白下等地的守軍都被擊敗。二十一日，高祖鎮守石頭城。命令各路大軍包圍六個城門，東昏侯便放火燒門內，驅逼營署、官府一並入城，聚眾十萬人。青州剌史桓和在東昏候麵前假稱出戰，乘機率所郵前來投降。高祖下令各路大軍修築工事。
起初，義軍逼近，東昏侯派遣軍主左僧慶鎮守京口，常僧景鎮守廣陵，李叔獻屯兵瓜步，後來申胄從姑孰逃歸。又讓他屯兵破墩以為東北聲援。至此，高祖派遣使者前去講明形勢和道理，他們都率部眾歸降。於是派遣自己的弟弟輔國將軍蕭秀鎮守京口，輔國將軍蕭恢屯守破墩，從弟寧朔將軍蕭景鎮守廣陵。吳郡太守蔡寅棄本郡赴義師。
十二月初六，兼衛尉張稷、北徐州刺史王珍國殺死了東昏侯，將他的人頭送給義師。高祖命令呂僧珍統率大軍封鎖府庫及圖書秘籍，收東昏侯的妃子潘妃及凶黨王咺之等四十一位屬官。加以斬殺。宣德皇後下令廢涪淩王為東昏侯，依照漢朝海昏侯舊例。授高祖中書監、都督揚州南徐州兩州的軍事、大司馬、錄尚書、驃騎大將軍、揚州刺史等職，封為建安郡公。食邑萬戶，給班劍四十人，黃鉞、侍中、征討軍事等職權一並保留，依照晉武陵王遵承製的舊例。
十九日，高祖入屯閱武堂。
中興二年（公元502年）二月初二，接受任命為相國、梁公。三月初三，接受任命為梁王。三月二十八日，齊帝將帝位讓給梁王。
高祖上表推讓，未獲允準。於是齊百官豫章王元琳等八百一十九人，以及梁王府台侍中蕭雲等一百一十七人，共同上表勸高祖接受天命，高祖謙讓不接受。當天，太史令蔣道秀列舉天文符讖六十四條，事情都很明顯；群臣再次上表懇求，高祖才接受禪讓踐帝位。
太清二年（公元548年）春正月初七，魏攻陷渦陽。十二日，豫州刺史羊鴉仁、殷州刺史羊思達，均棄城逃走，魏進據之。二十三日，以大將軍侯景為南豫州刺史，安北將軍、南豫州刺史鄱陽王蕭範為合州刺史。
秋八月初十，侯景叛亂，接連攻打馬頭、木柵、荊山等戍。十六日，安前將軍、開府儀同三司邵陵王蕭綸統帥眾軍討伐侯景。特赦南豫州。
冬十月，侯景襲擊譙州，執刺史蕭泰。二十日，侯景進兵攻曆陽，太守莊鐵降於景。二十二日，侯景自橫江渡至采石。二十四日，侯景軍至京師。臨賀王蕭正德率眾附從賊軍。