韋睿，字懷文，京兆杜陵人也。自漢丞相賢以後，世為三輔著姓。祖玄，避吏隱於長安南山。宋武帝入關，以太尉掾征，不至。伯父祖征，宋末為光祿勳。
父祖歸，寧遠長史。睿事繼母以孝聞。睿兄纂、闡，並早知名。纂、睿皆好學，闡有清操。祖征累為郡守，每攜睿之職，視之如子。時睿內兄王憕、姨弟杜惲，並有鄉裏盛名。祖征謂睿曰：“汝自謂何如憕、惲？”睿謙不敢對。祖征曰：“汝文章或小減，學識當過之；然而幹國家，成功業，皆莫汝逮也。”外兄杜幼文為梁州刺史，要睿俱行。梁土富饒，往者多以賄敗；睿時雖幼，獨用廉聞。
宋永光初，袁抃為雍州刺史，見而異之，引為主簿。抃到州，與鄧琬起兵，睿求出為義成郡，故免抃之禍。後為晉平王左常侍，遷司空桂陽王行參軍，隨齊司空柳世隆守郢城，拒荊州刺史沈攸之。攸之平，遷前軍中兵參軍。久之，為廣德令。累遷齊興太守、本州別駕、長水校尉、右軍將軍。齊末多故，不欲遠鄉裏，求為上庸太守，加建威將軍。俄而太尉陳顯達、護軍將軍崔慧景頻逼京師，民心遑駭，未有所定，西土人謀之於睿。睿曰：“陳雖舊將，非命世才；崔頗更事，懦而不武。其取赤族也，宜哉！天下真人，殆興於吾州矣。”乃遣其二子，自結於高祖。
義兵檄至，睿率郡人伐竹為筏，倍道來赴，有眾二千，馬二百匹。高祖見睿甚悅，拊幾曰：“他日見君之麵，今日見君之心，吾事就矣。”義師克郢、魯，平加湖，睿多建謀策，皆見納用。大軍發郢，謀留守將，高祖難其人；久之，顧睿曰：“棄騏驥而不乘，焉遑遑而更索？”即日以為冠軍將軍、江夏太守，行郢府事。初，郢城之拒守也，男女口垂十萬，閉壘經年，疾疫死者十七八，皆積屍於床下，而生者寢處其上，每屋輒盈滿。睿料簡隱恤，鹹為營理，於是死者得埋藏，生者反居業，百姓賴之。
梁台建，征為大理。高祖即位，遷廷尉，封都梁子，邑三百戶。天監二年，改封永昌，戶邑如先。東宮建，遷太子右衛率，出為輔國將軍、豫州刺史、領曆陽太守。三年，魏遣眾來寇，率州兵擊走之。
四年，王師北伐，詔睿都督眾軍。睿遣長史王超宗、梁郡太守馮道根攻魏小峴城，未能拔。睿巡行圍柵，魏城中忽出數百人陳於門外，睿欲擊之，諸將皆曰：“向本輕來，未有戰備，徐還授甲，乃可進耳。”睿曰：“不然。魏城中二千餘人，閉門堅守，足以自保，無故出人於外，必其驍勇者也，若能挫之，其城自拔。”
眾猶遲疑，睿指其節曰；“朝廷授此，非以為飾，韋睿之法，不可犯也。”乃進兵。士皆殊死戰，魏軍果敗走，因急攻之，中宿而城拔。遂進討合肥。先是，右軍司馬胡略等至合肥，久未能下，睿按行山川，曰：“吾聞‘汾水可以灌平陽，絳水可以灌安邑’，即此是也。”乃堰肥水，親自表率，頃之，堰成水通，舟艦繼至。魏初分築東西小城夾合肥，睿先攻二城。既而魏援將揚靈胤帥軍五萬奄至，眾懼不敵，請表益兵。睿笑曰：“賊已至城下，方複求軍，臨難鑄兵，豈及馬腹？且吾求濟師，彼亦征眾，猶如吳益巴丘，蜀增白帝耳。‘師克在和不在眾’，古之義也。”因與戰，破之，軍人少安。
初，肥水堰立，使軍主王懷靜築城於岸守之，魏攻陷懷靜城，千餘人皆沒。
魏人乘勝至睿堤下，其勢甚盛，軍監潘靈祐勸睿退還巢湖，諸將又請走保三叉。
睿怒曰：“寧有此邪！將軍死綏，有前無卻。”因令取傘扇麾幢，樹之堤下，示無動誌。睿素羸，每戰未嚐騎馬，以板輿自載，督厲眾軍。魏兵來鑿堤，睿親與爭之，魏軍少卻，因築壘於堤以自固。睿起鬥艦，高與合肥城等，四麵臨之。魏人計窮，相與悲哭。睿攻具既成，堰水又滿，魏救兵無所用。魏守將杜元倫登城督戰，中弩死，城遂潰。俘獲萬餘級，牛馬萬數，絹滿十間屋，悉充軍賞。睿每晝接客旅，夜算軍書，三更起張燈達曙，撫循其眾，常如不及，故投募之士爭歸之。所至頓舍修立，館宇藩籬牆壁，皆應準繩。