史可法得知了此事，怒不可遏，恨不得立刻帶人去消滅高傑這支土匪部隊。三思以後，他又將拔出來的寶劍插了回去。有著極其豐富的治軍經驗的他，深知此事稍微處理不妥，就會致使高傑叛變投敵。此時，隻能對他動之以情，曉之以理，給他講明抗清的大義。於是，史可法脫去甲胄，換上官服，向揚州進發。
高傑得知史可法前來，非常害怕，以為史可法興師問罪來了。史可法並沒有責怪高傑，而是誠懇地勸誡他不要與百姓為敵，要嚴肅軍紀。高傑及其部下被史可法的誠意所感動，撤走部隊，移師瓜州。揚州城安定了，史可法隨即進揚州，設了督師府。
南明朝廷內，馬士英之流的奸臣整日引誘弘光帝吃喝玩樂，無所事事。同時，他又怕史可法立功，就經常扣發或延發軍資軍餉，士兵們在前線忍饑受寒。史可法心情非常悲愴。
不久，徐州告急。史可法命高傑率兵前去救援，誰知，河南總兵許定國已暗中投降了清兵，這次他與高傑一起前去徐州，就暗中將高傑和他的衛兵灌醉，半夜裏，將高傑和他的衛隊全部殺光。清兵輕而易舉突破了南明的徐州防線，進一步逼向江南。
高傑的喪報傳到史可法的手中，他大叫一聲：“中原已不可為了！”叫完就捶胸頓足，淚如雨下。高傑雖有很多缺點，但他英勇善戰，他的死是史可法抗清的一大損失。
順治二年（公元1645年）4月，多鐸率清兵大舉進犯淮北，淮安很快就被攻陷，清兵進逼揚州，形勢非常危急。此時，史可法正準備親自駐守揚州城最易攻破的西門，南明內部卻發生了內訌。駐守武昌的大將左良玉因不滿馬士英專權，起兵叛亂，直逼南京。馬士英急忙讓弘光帝召回江北四鎮總兵和史可法，讓他們撤回江南，救援南京。史可法隻好率兵渡江，剛到南岸，就傳來左良玉兵敗的消息，史可法又急忙揮師北渡，他日夜兼程地趕回揚州，清軍在許定國的引導下，於5月10日兵臨揚州城下。
史可法急忙召防河諸鎮將領入城守衛，隻有劉肇基領4000兵趕到。清兵派泗州降將李遇春勸降，史可法命人將他射跑。清軍還不死心，又先後寫了5次勸降信，史可法看都不看就付之一炬。5月20日，多鐸率軍猛攻，揚州城西北角被清軍攻破，史可法悲痛欲絕。大家簇擁著他，試圖從小東門突圍出去，不幸碰到清軍迎麵而來，史可法見狀大叫：“我就是史可法！”
清軍將史可法押解到多鐸麵前，多鐸勸他投降，他厲聲說：“我，頭可斷，身不可屈！”多鐸又勸道：“君不見洪承疇乎？降則富貴。”可法輕蔑地說：“我豈能仿效他的行為！我的決心早已下定：城亡我亡！”清將又勸降了3天，他依然毫不屈服。
順治二年（公元1645年）5月23日，史可法，這位堅貞不屈的抗清英雄被敵人殺害了。由於天氣暴熱，死屍太多，當家人來收斂時，已辨認不出他的遺體，隻好將他生前的袍笏，埋葬在揚州的梅花嶺上。
揚州失守後幾天，清軍攻破南京。南明政權的官員投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政權被消滅了。
清兵繼續南下，還頒布了一道剃發令，強迫百姓在十天之內，改依清人的習慣，一律剃掉前半部頭發，留下一條辮子，違抗命令的處死，實行“留頭不留發，留發不留頭。”這一來，更加激起了江南百姓的反抗情緒。江陰軍民在典史（縣衙裏一種小官）閻應元的率領下，頂住20多萬清兵的重重包圍，堅守了80多天。城裏男女老少，沒有一個投降。清軍死傷慘重。嘉定軍民堅持抗清三個月，被清軍屠城三次，犧牲兩萬多人。曆史上把這次慘案稱作“嘉定三屠”。