江南叛軍以南京守備及被收買的湖廣、浙江兩省衛所軍為主力，脅裹大批民眾為壯丁，號稱五十萬大軍，浩浩蕩蕩自南京興師北上。叛軍兵分兩路，主力自鳳陽、徐州向河北進發，另有一路進攻河南。山東、河南兩省衛所軍奉詔進京勤王，剩餘為數不多的守軍都是老弱疲敝之師，根本無力抵抗，致使叛軍一路打到了山東袞州，兵鋒直逼河北的門戶——大名府。黃河以南各省，除卻西南三省和兩廣、福建以外，均為叛軍占據。
唯一值得慶幸的是，因倉促興師，軍需後援不濟，加之南方兵士不耐北地嚴寒，叛軍攻到山東時已是強弩之末，不得不停了下來。其後兩路大軍合兵一處，又退回徐州休整，準備來年春暖之時再大舉進攻。
在加強軍事進攻的同時，叛軍還以監國朱厚燁的名義向朝廷上疏，抨擊嘉靖失德亂政諸事，要求其遜位以謝天地祖宗、百官萬民。
麵對來勢洶洶的叛軍，聽到這樣大逆不道的言論，自幼受聖賢教誨，滿腦子“忠君報國”之念的文武百官無不憤慨之至，恨不能將那些亂臣賊子食肉寢皮而後快。朝野上下迅速統一了“攘外必先安內”的認識，先前一切關於議和，以及平抑糧價等一切問題的指責、猜疑都隨之煙消雲散，官員士子紛紛上疏彈劾倡亂謀逆的藩王勳貴，懇請朝廷興師討伐江南逆賊；英國公張茂、成國公朱至孝等王公勳爵和俞大猷、戚繼光等軍中將領紛紛請纓，要率軍招討逆賊。
朱厚熜召集五軍都督府、內閣及六部九司諸臣商議戡亂平叛諸事，聲言欲效法宣宗平定漢王朱高煦叛亂和武宗平定寧王朱宸濠叛亂之例，親率大軍禦駕親征，以天威臨之，一舉蕩平謀逆叛軍。諸位朝臣聞言大驚，皆以北邊不靖，京師未安，王駕不可輕出九重為由，俯闕痛哭，百般勸阻，朱厚熜遂收回成命，同意委派親信大將代帝出征，諸臣鹹安。
鑒於平叛先機已失，此戰又關乎大明國運興衰、社稷存亡，經朝廷重臣集議，確定了穩紮穩打、文武並舉的戰略方針：一方麵，詔告天下，嚴詞斥責江南藩王宗親及勳貴大臣辜負浩蕩天恩，當此社稷危傾之際，不思報效家國，反稱兵構亂，圖危宗社，獲罪天地祖宗，義不容赦。並傳檄四方，號令各省府州縣牧民之官恪守臣職，督率治下軍卒鄉勇保境安民；各地官軍百姓謹守律法，不得附逆助亂。另一方麵，按照營團軍成功經驗，將各省衛所軍打亂編製，並於難民之中招募精壯，統一組建禁軍，加緊操練，待諸事準備周全之後，擇吉日祭告宗廟後拜將出征。
為儆效尤，朝臣一致建議依照國朝律法，將此前已自裁謝罪的薛林義、陳以勤二位逆臣賊子首級傳示九邊，參與薛、陳謀逆叛亂的所有勳貴官吏及其家中成年男丁一律梟首示眾，這些逆黨和仇鸞家中女眷發邊軍女營充為營妓，未成年男丁及家中仆役發買為奴。以內閣學士嚴嵩領銜上奏的奏疏呈送大內，朱厚熜猶豫了許久，才提起朱筆批上了血紅的兩個大字——“照準”。
江南發生如此巨變，朝廷此前與韃靼虜賊議和便是當然之舉。曾經上疏彈劾嚴嵩力阻和議的清流官員們惴惴不安，紛紛上疏請罪。為安撫人心，穩定朝局，朱厚熜特下恩旨，嘉許眾人忠勇謀國之心，並秉承太祖高皇帝“無心為過，雖過不罰”之訓，寬恕了他們攻訐大臣、擾亂視聽的罪責，隻對個別言辭過於激烈，奏疏上還有捕風捉影的內容的言官給予罰俸數月的薄懲。那些妄言國政、圍攻嚴嵩府邸的國子監監生們因毆打朝廷命官，觸犯了國朝律法，被褫奪功名，貶為庶民；為首的監生海瑞被發往營團軍充為奴兵。同時，為了安撫前段時日一直忍氣吞聲承擔罵名的嚴嵩父子，朱厚熜手書“有容乃大”四字中堂一副，加蓋寶印賜於嚴嵩。
對於那些自江南逃回的文武官員，朱厚熜也特下恩旨，不但赦免了他們失城棄職之罪，還恩準他們依原職支領俸祿如常，令其上疏自陳在江南“淪陷”之後的功過，經都察院甄別之後，由吏部擇其賢能之士委任新職，充補六部九司和新組建的禁軍。為防止混入江南逆黨派來的奸細，每人需找三名在京官員具保。
無恩不足以服天下，無威不足以攝民心。朱厚熜明白，與江南叛亂的藩王勳貴，與因循守舊的官紳士子的較量才剛剛開始……
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