三好家族僅僅支持了半年就被織田信長的閃電戰滅亡了，以足利義昭為將軍的末代室町幕府政權建立了。此時，義昭勸信長擔任副將軍之位，信長看透了將軍家的盤算並謝絕之。
與此同時，木下藤吉朗改名為木下秀吉，正式將自己的名字由五個字變成了四個字，也算是木下秀吉。在之後，織田信長開始了征伐伊勢的戰役，1568年神戶具盛投降，信長將三男織田信孝送往神戶氏為其養子。1569年信長和伊勢國司北畠具教開戰。具教奮戰後仍居劣勢，信長開始了對北畠具教的談判，在談判桌上麵，信長提出了自己的條件：“信長次男織田信雄作為具教嫡男北畠具房的養子。”北畠具教開始很不服氣，但是信長手下猛將如雲，光靠伊勢這一小片地區，沒法與之匹敵。
無奈之下，接受信長開出的條件而投降，此後，伊勢國為織田所支配。但是在織田信長率領著大隊人馬返回美濃的空隙時，三好三人眾與齋藤龍興等美濃浪人眾共謀襲擊足利義昭禦所所在的六條本國寺。織田信長眼看趕不到前線，便又使出來了桶狹間之戰所使用的戰術。
天上下起了大雪，織田信長率領著織田軍主力部隊進行了堪稱神速的行軍，僅用2天援軍就抵達京都（當時從岐阜到京都需曆時3天），在他們趕到之前，作為主帥的明智光秀已經將三好三人眾以及齋藤龍興擊敗。
信長覺得不能出師無功，便對光秀說道：“光秀先生，有無支援三好齋藤部隊的人馬在周圍？餘領兵去攻，不費汝之軍馬！”
光秀雖然心裏不快，但是還是告訴織田信長：“主公，高槻城守將入江春景響應三好三人中，應該為叛軍支援，願主公能有幸收降他們。他們雖為背叛人員，但情有可原，戰亂時代各為其主，另謀出路者比比皆是，不差他一兩個。”
“餘可真是善良，待我去取入江軍隊的首級！”信長跨上烈馬，和齋藤歸蝶一同前往入江春景的營寨。呼應三好軍的入江春景於高槻城遭信長進攻。春景投降後，信長不再原諒其背叛而處刑之。同一天，信長要求堺市交出2萬貫的矢錢（軍費），要求商人們服從織田家。此動作讓堺會合眾（商人聯合會）原先仰賴三好三人眾抵抗信長，在三好三人眾為織田軍擊退後，臣服於信長。如此一來，信長成功地擴大於畿內的勢力。
可是接下來的消息讓織田信長倍受打擊，因為生駒吉乃病逝了，終年四十歲。織田信長命令部隊休息三天，然後自己回到了岐阜城，舉行了生駒吉乃的葬禮。隨後信長到達了京都參見將軍。
1569年，信長為限製足利義昭的幕府將軍權力，訂立了稱為“殿中禦掟”9條的掟書（公布法或公定法）之後又追加了7條昭告天下，並讓義昭承認這項命令。但因此事使得義昭與信長的對立已然成形。
1570年，織田信長進攻數度無視上洛命令的朝倉義景，導致了與明智光秀在1569年的約定（不得進攻明智氏的盟友朝倉氏）徹底的破裂，信長和好基友德川家康一起進軍越前國。織田、德川聯軍逐步攻擊朝倉氏各個城池，進逼到金崎城時，明智光秀派阿閉貞征突出兵救援朝倉氏，信長察覺阿閉貞征叛變後，開始進行撤退，導致聯軍陷入退路被截的危機。
信長在負責斷後的殿軍木下秀吉、德川家康、濃姬、阿市等人的奮戰之下，終於得以逃回京都。信長逃出京都之後，看到身邊隻剩十人，憤怒道：“阿閉貞征、朝倉義景，反攻之日，就是爾等人頭落地之時！”
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