明太祖為了報答馬皇後的美德與佐治之功，數次提議賜予皇後族人以高官厚祿，馬皇後總是堅決謝絕，她說：“外戚幹政，易亂朝綱，官職恩賜外家，實非遵法！”因此，明代外戚雖然也享受高爵厚賜，但一般不授以高職，嚴禁幹預政事，這規矩就是馬皇後訂下來的。
鑒於漢、唐兩代的禍亂，多由宦官參政而引起，善於以史為鏡的馬皇後特別在這方麵給明太祖出了主意。因此，明朝廷嚴格規定，內臣不得兼任外臣文武官職，不得著外臣冠服，不得與外廷諸司有文書往來，並在宮門前豎下鐵牌，上寫著：“內臣不得幹預政事，犯者斬！”如此一來，杜絕了宦官亂政之弊。
勤政愛民操勞致死
明太祖朱元璋起於貧賤，生世坎坷，因而，表麵上雖然睿智英明，豁達神武，但骨子裏卻藏著猜忌和苛刻。幸而身旁有一個仁慈寬厚的馬皇後，常常遇事勸諫，減少了不少刑戮，挽救了無數的無辜受疑者，赦免太學士宋濂就是一個典型。
宋濂是元末明初的著明文人學士，明代開國時的許多典章製度、禮樂刑政文典都是出自他的手筆，被明太祖尊稱為“開國文臣之首”。他曾經輔佐明太祖19年，做過太子朱標的教師，給朱元璋出了不少主意，也算是一個有功之臣了。朱元璋真是殺人紅了眼，這一天又借口宋濂謀反，要處死宋濂。朱標一聽非常難過，就親自到父親麵前給宋濂求情。朱元璋很不高興，臉色一沉說：“等你將來當皇帝再赦免他吧！”朱標見求情不準，又覺得愧對自己的老師，竟去投水自殺。幸虧被一個老太監及時發現，這才保住了一條性命。晚飯的時候，朱元璋和馬皇後同桌進餐。馬皇後臉色抑鬱，滿臉愁容，朱元璋關心地問她是否身體欠安。馬皇後輕輕搖了搖頭，歎了口氣說：“老百姓家請個教師，還要讓兒子一輩子尊敬他，更何況我們帝王之家呀？而你卻無緣無故地要殺宋濂！我們沒有按照教師的禮節來對待他，我感到心裏非常難過，因此，這飯也吃不下去。”馬皇後說著說著，兩隻眼裏滾下一串串傷心的淚珠兒。朱元璋也放下了筷子，沉思了半天，覺得自己這樣做確實對不住那些為自己效力的忠臣們。第二天便赦免了宋濂的死罪。
據說浦江有一個鄭謙，家族和睦，十代同堂，當地人都稱他家是“義門”，郡守也表彰他們家族的和睦融洽，賜予一塊“天下第一家”的匾額。明太祖聽說此事後，頗感興趣，特意把鄭謙召到京城相見，問他家中人口共有多少，鄭謙回答說：“一千有餘。”明太祖讚歎說：“一千多人同居共食，同心合力，世所罕有，確實是天下第一家啊！”於是賜給了他豐厚的禮品讓他回去。
馬皇後在屏後聽了他們的對話，心有不安，連忙傳話給明太祖：“陛下當初一人舉事，尚得天下；鄭謙家千餘人，倘若舉事，不是太容易了嗎！”明太祖不免為之一驚，急命中官再召鄭謙，問他道：“你治理家族，也有什麼方法可循麼？”鄭謙回答說；“沒有別的，隻是不聽妻子的話罷了。”明太祖聽了釋然一笑，不再追究，安心地放他回家了。這一次，明太祖雖然沒有完全接受馬皇後的意見，卻又恰恰表現出他對馬皇後的重視，他認為自己之所以成功，離不開妻子的輔佐，既然鄭謙從不聽從妻子的話，便認定他成不了大氣候。
馬皇後雖說人在深宮，但卻也是整日操勞，日夜為國家大事勞神費心。幾年之後，馬皇後病倒了，朱元璋和大臣們都心急如焚，四處訪名醫，求仙藥，盼望皇後的玉體能早日康複。但馬皇後深知丈夫的缺點，她知道，如果給自己看病的醫生不能把自己的病治好，朱元璋一定會重重地懲罰他們，所以，他從來不讓任何醫生給自己看病，也不吃任何藥，無論朱元璋怎樣勸說，馬皇後就是不聽。她寧願自己病死，也不讓一個好人受到冤枉。馬皇後不求醫，不吃藥，病情很快就惡化了。洪武十五年，這位賢惠善良的皇後離開了人間，死時才51歲。
明太祖失去了同甘共苦的結發妻子，也失去了他得力的助手，悲痛之情，無以言表。為了永遠追念可敬可愛的馬皇後，明太祖竟然決定不再立後。