徐階離任後，由李春芳代為首輔，但他隻是個和事老，無所作為。
隆慶三年十二月，曾被徐階排擠出內閣的高拱終於被召回了，此次他是內閣大學士兼掌吏部事，這在明代還是不多見的。此次東山再起，他在內閣中位居次輔。但李春芳隻是一個牌位，根本不起什麼作用，甚至可以說高拱根本沒有感覺到他的存在，一切事情都是按照高拱的意思去辦的。此時的高拱更加無所顧忌，從前有徐階壓著，辦事情還稍稍琢磨一下，現在不同了，雖是次輔，但內閣中也隻有他說了算。
高拱是個氣量很小的人，他的報複心理極強。此次複任，他便千方百計去尋找徐階的過錯和失誤，他不但把徐階過去的一切全否了，並且通過各種手段去羅織徐階的罪狀，他不僅要報以前的仇，而且要把徐階徹底除掉。因為他也知道，徐階的存在對他來說終究是個威脅。此時高拱集閣臣與家宰於一身，大權在握，他經過周密策劃，要讓徐階永世不得翻身。在朝中，他不斷地唆使言官，要他們加緊彈劾徐階，同時他也掌握了一些關於徐階兒子在鄉間的不法行為，他抓住這個把柄，指使從前在徐階家鄉做知府，和徐家有仇的人，聯合控告，把徐階的兩個兒子定了遣戍的罪行。
此時能為徐階說話的人隻有張居正了，他對高拱的所作所為十分反感，尤其想到徐階臨行前對自己的囑托，更感到不能不站出來說話了。他小心翼翼地對高拱進行勸解，可是突然有人造謠，說張居正接受了徐家三萬兩銀子，因此才這麼賣力替徐家辯白。高拱這個人似乎沒有城府，或許是過於高傲，他聽了這些謠傳後，不冷靜地加以分析，或者進行一番調查，他馬上找到張居正，當麵對他進行諷刺，張居正有口難辯，隻好指天發誓，沒有這回事。但是高拱並不相信，於是兩人的裂痕便加大了。
更令張居正難堪的是，高拱對徐階和張居正起草的遺詔進行了全麵否定。高拱為了擴大自己的勢力，開始對自己的政敵進行清洗。張居正雖然感到了威脅，但卻不想放棄。陳以勤第一個放棄了政權，於隆慶四年致仕回鄉。
接著高拱開始對言官進行報複，因為他前次的去職，的確失敗在言官手中。現在他大權在握，提出要考察言官。這樣便同兼管都察院的趙貞吉展開了衝突。高拱極力斥逐趙貞吉左右，趙貞吉也寸步不讓，對高拱的親信，也一概斥逐。雙方僵持下來，結果凡是與他們有關的言官都被保了下來。而徐階的門生廣東巡撫右僉都禦史吳時來卻被貶斥了，張居正的朋友大理寺右丞耿定被貶斥了，禦史高傑因曾彈劾高拱，自然也留不住了。此時張居正心裏不禁感到不安起來。但眼下高拱首先要對付的是趙貞吉，他指使韓楫彈劾趙貞吉平庸而專橫，在考察言官中挾私結黨。趙貞吉於是上疏進行反擊：“臣自掌院務僅以考察一事，與拱相左；其他壞亂選法，縱肆作奸，昭然耳目者，臣噤口不能一言，有負任使，臣真庸臣也。若拱者，斯可謂橫也已，臣放歸之後，幸仍還拱內閣，毋令久專大權，廣樹眾黨。”趙貞吉已經感到高拱在朝中的勢力太大，隻有自己一走了之了。
內閣首輔李春芳，看到高拱的所為十分寒心，他無心也無力爭權。但他即使不言不語，高拱也不會容他，他早已看到了這一點，於是上疏請求致仕還鄉，但是穆宗執意要留。高拱見穆宗對李春芳頗有好感，便指使南京給事中王禎又提出彈劾，穆宗隻好讓他告老還鄉。張居正的地位更加艱難，他十分小心，不露聲色，在險境中慢慢地挪著步子。
隆慶五年的冬天，由於殷士儋的入閣，使內閣中又掀起一次風浪。
殷士儋，曆城人，和張居正是同年進士，隆慶二年任禮部尚書。他也曾任裕邸講官，於是便想通過高拱幫忙進入內閣。但是高拱已經相中翰林學士張四維，再說張四維為人比較隨和，不像士儋那麼倔強，因此沒理睬殷士儋。殷士儋非但沒有放棄自己的追求，而且通過內監陳洪幫助，由穆宗特批入了內閣，因此便和高拱形成了水火之勢。就在高拱正準備提拔張四維的時候，恰好有言官參了張四維一本，高拱自然把賬算到了殷士儋頭上。高拱此時手下有的是言官，他開始調動言官們對殷士儋進行圍剿。禦史趙應能立即彈劾殷士儋是走內監陳洪的門子得以進內閣，不可以參與國政。士儋也上本進行反擊，高拱便唆使給事中韓楫出馬，對士儋進行威脅。士儋開始動怒了，在每月初一、十五言官與內閣成員見麵會上，士儋與韓楫相見，他對韓楫說：“聽說你對我不滿意，這沒關係，但犯不上讓人利用。”
高拱在一邊聽了很惱火，氣憤地說：“這算什麼體統？”
高拱的一句話，立即引得士儋火冒三丈，他衝上前去指著高拱破口大罵：
“你算什麼體統，驅逐陳閣老的是你，趕走趙閣老的是你，斥逐李閣老的也是你。現在你要提拔張四維，又想驅走我，內閣永遠是你一個人的。”
雙方都撩起了袖子，準備以老拳相向。張居正覺得閣臣動武，那真是有失體統了，便要出來勸解，哪知高拱也扯著嗓子大罵起來。
第二天，在高拱的授意下，禦史侯居良上疏彈劾殷士儋。此時殷士儋才真正覺得累了，他本想入閣後能夠憑著自己的才能學識幹一番事業，哪裏想高拱為了自己獨霸內閣，竟容不下自己，覺得再待下去也隻會互相謾罵，遺人笑柄，再就是高拱心腹們一封又一封彈劾信，幹脆上書請求告老還鄉，圖個清靜吧。不久殷士儋請求致仕，離開了多事的內閣。
至此，高拱已經把四位大學士擠出了內閣，可見他的權力是相當大的。盡管張居正十分謹小慎微，但高拱手下的那班言官，還是把眼睛盯上了他。