本來張居正與高拱同事多年，相處也十分融洽，但是他們之間的地位太逼近了，於是他們互相都感到了對方的威脅。政治的確是無情的，它不允許有什麼朋友情誼，一切都是由利害構成的。
就在張居正感到岌岌可危的時候，隆慶六年劉奮膺上疏條陳五事，第一是保聖躬，第二是總大權，第三是慎儉德，第四是覽奏章，第五是用忠直。他所奏的這五條其實都是指高拱而言。接著給事中曹大野幹脆直接上疏彈劾高拱十大不忠。這使高拱十分震驚，他慌忙應戰，指揮部下進行反擊。結果劉奮膺和曹大野分別被貶官外放。高拱集團幾乎是戰無不勝的，任何一股政治勢力都無濟於事。
但是隆慶六年五月，穆宗皇帝的逝世，使整個政局發生了根本性的變化。
在隆慶皇帝彌留之際，為皇太子朱翊鈞選定了三位顧命大臣，他們是大學士高拱、張居正和隆慶六年四月才入閣的高儀。
第二天，乾清宮內傳出隆慶皇帝駕崩的消息，三位顧命大臣悲痛欲絕。就在當天午時，宮內傳出遺詔，命馮保掌司禮監印。高拱敏感地感到了事態的嚴重，任命馮保為司禮太監的聖旨，為什麼會在隆慶皇帝駕崩後兩個小時下呢？高拱越想越不對勁，他忽然想起一件事情。有一天，他和張居正一起被召至恭默室探視，看見張居正手下的一位叫姚曠的差役，拿著一件密封的紅紙套，從身邊跑過，問他往哪送，他說送給馮公公。莫非是張居正與馮保勾結？滿腹的疑團怎麼也解不開。雖然他懷疑，但又一想，張居正這幾年對自己俯首帖耳，諒他也不敢做什麼手腳。
頒發遺詔的那天，簡直讓高拱目瞪口呆，遺詔上介紹了太子如何仁孝聰明，宜接帝位，要求文武大臣同心協力，輔佐少主，還提出小皇帝要聽從閣臣和司禮監的輔導。高拱更加懷疑，在顧命詔書中怎麼能提到司禮太監？更嚴重的是馮保一日之間不僅由東廠提督太監升兼司禮掌印太監，又成了顧命大臣。遺詔一頒布，當然也就成了事實。
高拱與馮保一向不睦，當初司禮太監空缺，按照資曆應該由馮保擔任，可是高拱卻推薦了太監陳洪，馮保對高拱的不公平表示不滿。後來陳洪因事被罷去司禮太監一職，可是高拱又推薦太監孟衝擔任，所以馮保對高拱十分痛恨。
高拱也明白自己曾得罪過馮保，而且今天還在記恨自己。但是作為一個政壇的老鬥士，他已戰勝了幾位元老，根本沒把馮保放在眼裏，他準備同馮保較量一番。
首先，他想到要限製司禮太監的權力，防止他假傳聖旨。於是在朱翊鈞即位第三天，便上了一道奏章，主要有五項內容：一是皇上要堅持禦門聽政，二是所有奏章要先傳內閣票擬，三是大臣有事必須當麵奏請，四是內批禦旨不可徑直下發，五是所有章奏都不能留中。
第二天，高拱的奏章下發了，上邊的禦批是“知道了，照舊製行”。他的意見被駁回了。此時高拱已明白，有人在操縱小皇帝。不禁感歎一聲：“難道十歲的天子就能親自裁處國政嗎？”
高拱發現馮保在專權，這是他所不能容忍的。於是高拱開始調兵遣將，讓自己的門生上疏彈劾馮保。
首先是六科給事中程文上一本，接著禮科給事中陸樹德上奏：“先帝甫崩，忽傳馮保掌司禮監。果先帝意，何不傳示數日前，乃在彌留後？果陛下意，則哀痛方深，萬幾未禦，何暇念中宮？”這裏分明是在指責馮保矯詔。
在神宗坐朝的時候，馮保站在禦座旁邊，於是高拱的門生雒遵又上一本：“保一侍之仆，乃敢立天子寶座。文武群臣拜天子邪？抑拜中官邪？欺陛下幼衝，無禮至此。”
先後有七本彈劾馮保的奏章在同一天上達，高拱明白奏章上去了，皇上便會發交內閣擬旨，權柄在自己手裏，憑你一個馮保會有什麼辦法？
馮保的確有些不知所措，他哪裏見過這陣勢，急忙派人去找張居正，讓他幫助出謀劃策。張居正此時也緊張到了極點，但他畢竟經曆得太多，能夠找到擊倒對手的要害。那天高拱在內閣接到禦批奏疏時說：“難道十歲的天子就能親自裁處國政嗎？”這句話隻要稍加改動，即可擊倒高拱。
馮保馬上心領神會，他走進後宮時，看到兩位後妃和朱翊鈞都在，便問他們說：“高先生說‘十歲的孩子，怎麼做皇帝啊？’這是什麼意思？”
“這是什麼意思？”兩位後妃和小皇帝都在沉思，忽然他們一下子反應過來，不覺大驚失色。他們急忙請這位司禮太監想辦法。馮保於是便將張居正的計劃說了一遍。
第二天一大早，升朝的鍾鼓已經敲響，神宗召集大臣到會極門。這天高拱值班，他起得比往常更早一些，一邊走還在一邊想，隻要皇上的奏疏發下來，他馬上票擬驅逐馮保。張居正這幾天正請病假，沒有去。高拱向前一看，在少年皇帝旁邊，站著的正是馮保，突然間，高拱感到大事不好。接著由馮保傳皇後皇貴妃和皇帝的諭旨：
“告爾內閣五府六部諸臣：大行皇帝賓天先一日，召內閣三臣禦榻前，同我母子三人，親受遺囑曰：‘東宮年少，賴爾輔導。’大學士拱攬權擅政，奪威福自專，通不許皇帝主管，我母子日夕驚懼。便令回籍閑住，不許停留。爾等大臣，受國厚恩，如何阿附權臣，蔑視幼主！自今宜洗滌忠報，有蹈往轍，典刑處之。”
高拱被這突如其來的打擊弄得昏頭轉向，他感到太不可思議了，他趴在地上，幾乎昏了過去。好不容易被人攙扶才出了皇極門，第二天雇了一輛馬車，與家人回河南老家去了。
雖然高拱的人走了，但是這場權爭卻沒有結束。
萬曆十九年正月十九日，萬曆皇帝朱翊鈞照例上朝。剛走出乾清門，隻見一位穿太監服的人慌忙跑開。皇帝身邊的侍從衝上去將那人捉住，經審問，此人供說：他叫王大臣，廣西人，曾到總兵戚繼光轄下的三屯營投軍，沒被接收，便來到京城。這次是偷了服裝進宮看看，不想驚了皇上。