王莽的複古改革，不管是實行王田製，還是改奴婢為“私屬”，禁止土地和奴隸的買賣，就是要剝奪這些豪強地主、世家大族和宗室權貴的土地和人口，抑製兼並，縮小貧富差距。這無疑觸犯了豪強地主的根本利益。
在推動王莽代漢建新的過程中，他們也曾經是一支重要的力量，但他們希望的是王莽能夠拯救社會危機，讓他們得以在和平穩定的環境下安享榮華富貴。但王莽給病入膏肓的帝國開出的藥方，卻要拿他們當藥引子，這自然是豪強地主們無法接受的。所以，一旦時機成熟，這些人就成了讓王莽倒台的主力。
隨著流民叛亂的擴大，豪強地主憑借自己強大的政治、經濟實力，紛紛起兵倒莽，舉起了“複興漢室”的大旗。這其中就包括後來的東漢光武帝劉秀等人。
地皇四年（公元23年）正月，在劉漢宗室和豪強地主的操縱下，綠林軍擁立劉玄為帝，建立更始政權；赤眉軍也擁立劉盆子為帝。這樣一來，本來是迫於生計，像沒頭蒼蠅一樣到處亂竄的流民叛亂，現在有了明確的目標，就是推翻王莽政權，恢複漢室江山。流寇真的成了反政府軍。
叛亂的擴大和升級，讓王莽如坐針氈。他任命曾成功地剿滅翟義叛亂的大司空王邑領兵出征，對外宣稱是百萬大軍，以壯聲勢。
四月，漢軍（綠林軍）攻占昆陽等地，表現出與赤眉軍會師的勢頭。大司空王邑和大司徒王尋領兵四十二萬，征討漢軍。王莽授予王邑全權處置前線事務，甚至是封賞爵位的大權，讓他能夠權宜處置、隨機應變。軍隊中還配備了虎豹、犀牛、大象等猛獸。為了消滅漢軍，王莽是無所不用其極。
當時，劉玄和漢軍的主力部隊都在宛城。將軍嚴尤建議先打宛城，宛城被攻破後，其他被叛軍占領的城池也就不攻自破了。但王邑不以為然，堅持要先取昆陽，他認為自己幾十萬大軍，拿下小小的昆陽不過是舉手之力。
王邑的大軍將昆陽圍了幾十層。劉秀命王鳳等人堅守昆陽，自己帶領十幾名騎士出去搬救兵。昆陽的守軍不足萬人，麵對城外的人山人海，王鳳和將士們的意誌都崩潰了，請求投降。也不知道王邑是哪根筋不對，竟然拒絕接受守軍的投降，一定要血洗昆陽。
這樣一來，守軍隻有置於死地而後生，下定決心，誓死保衛昆陽。昆陽雖然城小，但非常堅固，加上守軍眾誌成城，王邑猛攻二十多天，還是沒能攻下昆陽。城下的屍體堆積如山，幾乎要碼到城牆一般高了。
地皇四年（公元23年）六月初一，劉秀帶領援兵趕到。未來的光武帝親自率領三千人的敢死隊為先鋒，王邑派出幾千人迎戰。劉秀身先士卒，手刃幾十名新軍，擊潰了敵軍。漢軍士氣為之大振。
狂妄自大的王邑仍然沒把這些反政府軍放在眼裏。他和王尋親自帶領一萬多人迎敵，還下令其他將領不許擅自出戰，擺明了要跟劉秀單挑，發揚個人英雄主義。但是，他們沒能抵擋住攜新勝之威，如下山猛虎般的漢軍，再次被擊潰。其他將領不知道是因為畏懼主帥的軍令，還是存心想看王邑的笑話，真的就不出手相助。大司徒王尋在亂軍中被殺。
昆陽守軍乘機衝出城來，與援軍裏應外合，徹底打垮了王莽的幾十萬大軍。或許真的是天人感應，這時電閃雷鳴，狂風大作，暴雨如注，房瓦都被吹落了。分崩離析的幾十萬大軍被籠罩在風雨當中，潰敗的場麵更加有震撼效果。
新軍的屍體連綿一百多裏，王邑僅僅帶著幾千名長安勇士逃回了洛陽。昆陽大戰給了王莽政權致命的一擊。