正當莎車叛亂之際，鄭吉的屯田部隊遭到空前的壓力。
為了加強守備，鄭吉將渠犁的屯田部隊全部調往交河城。匈奴派出兩萬兩千名騎兵發動進攻，城內守軍隻有一千五百人，兵力相差懸殊。鄭吉又從諸國征調七千人支援交河城，但人數上仍然居於劣勢，形勢十分不利。鄭吉上疏漢宣帝，請求增派屯田部隊。
漢宣帝命令常惠率領張掖、酒泉的騎兵部隊，前往解救鄭吉之圍。第二年（前64），常惠率軍北進一千餘裏，抵達車師。匈奴得知漢帝國生力軍來援，不敢戀戰，遂解圍而去。由於交河城離屯墾區犁渠的距離有一千裏，宣帝下詔放棄交河城。鄭吉撤退後，匈奴重新占領交河城。
匈奴人奪回車師，不過這是回光返照罷了。西域絕大多數國家已經臣服於漢帝國，匈奴隻能控製車師等少數幾個地方，其勢力被驅逐出西域隻是時間問題。
四年後，神爵二年（前60），匈奴新上台的握衍朐鞮單於與實力派首領日逐王矛盾重重，勢不兩立。日逐王經深思熟慮後，決定向漢帝國投降。他派人前往犁渠，與鄭吉取得聯係。鄭吉馬上征調渠犁、龜茲等國的軍隊五萬人，前往匈奴邊境線迎接日逐王。
日逐王率本部共計一萬二千人向鄭吉投誠，包括十二名匈奴小王與將領。日逐王的投降令匈奴單於震驚，單於派出大軍企圖殲滅日逐王的部隊，但鄭吉已經搶先一步接應。麵對鄭吉的五萬大軍，匈奴單於望而卻步，隻能坐視日逐王遠去。
日逐王投降後，鄭吉再次出兵占領交河城，車師王懾於兵威，終於選擇歸附中國。至此，匈奴在西域的勢力被驅逐一空。
鄭吉擊破車師，降服日逐王，威震西域。至此，“斷匈奴右臂”的計劃完美收官。這個計劃構想始於張騫，而成於鄭吉。漢帝國設立西域都護府，鄭吉在西域所開拓的偉大事業，使他當之無愧地成為第一任西域都護。
宣帝時代，漢帝國對外經略戰無不勝，其中最大的一場戰爭，便是爆發於公元前61年至前60年的西羌戰爭。
羌是一個大族，又稱為“西羌”或“氐羌”，部落繁多，主要分布在漢帝國的西部與西南部。羌部落又稱為“種”，部落首領稱為“豪”，其中最強大的一支，是分布於青藏高原上的先零羌。元康四年（前62），漢宣帝派光祿大夫義渠安國出使西羌。先零羌的酋豪請求返回湟水流域，義渠安國答應羌人的請求。
羌人的行動非常迅速，大批大批地渡過湟水，如潮水般地湧入漢帝國的西部。羌人雖分布極廣，卻部落眾多，一直是一盤散沙。然而這次不同，在先零羌酋豪的主持下，二百多個羌部落空前團結，做了三個方麵的努力：第一，化解曆史上各部落間的仇恨；第二，互相交換人質；第三，結為同盟，並訂下誓言。
漢宣帝注意到羌人的反常之舉，召來老將趙充國詢問。熟悉邊事的趙充國一針見血地指出，匈奴一直煽動羌人進攻河西走廊，羌人解仇結盟，一定與匈奴有關。趙充國的推測是正確的，不久後，有消息傳來，羌人秘密派使節到匈奴，密謀進攻鄯善與敦煌。
針對羌人的密謀，趙充國提出兩個建議：第一，派人前去與羌人談判，設法瓦解其同盟，和平解決事端；第二，儲備三百萬斛的糧食，隻有充分備戰，羌人才不致輕舉妄動。可惜的是，朝廷所用非人，仍然派義渠安國前往羌地，此公成事不足，敗事有餘，非但未與羌人和解，反而大開殺戒。義渠安國的魯莽導致漢羌戰爭爆發，而此時邊疆的糧食儲備不到二十萬斛，與趙充國提出的三百萬斛相差甚多。
事到如今，漢宣帝不得不采取武力手段解決。誰能擔任西征統帥呢？老將趙充國已經七十五歲，他毛遂自薦：“若要帶兵出征西羌，沒有比我更合適的人。”這句話，充滿“舍我其誰”的英雄氣概。趙充國乃是漢軍之名將，早在武帝時代便多次出征匈奴，以英勇無畏著稱。如今他年邁力衰，猶然一腔熱忱，漢宣帝豈能不感動呢，遂任命他為西征軍統帥，率軍開赴前線。
趙充國率一萬名騎兵西渡黃河，抵達西域都護府。遠征軍來得正是時候，西域都護府正遭先零羌猛烈攻擊。趙充國下令堅壁清野，固守城池，以亂箭擊退羌人騎兵。
都護府監獄關押著一名囚犯，名叫雕庫，是羌人罕、開部落首領的弟弟。當時罕、開兩個部落尚未叛亂，趙充國認為雕庫無罪，下令釋放，並讓他轉告本部落，不要追隨先零羌起事，否則是自取滅亡。
趙充國對形勢的判斷是，羌人部落雖然解仇結盟，聯盟並非鐵板一塊。漢軍的對手，主要是實力最強的先零羌，對其他部落必須要采用分化瓦解的手段。倘若不分別對待，會把所有羌人拖入戰爭，那就永無寧日。不戰而屈人之兵，是老將軍的戰略原則。他按兵不動，對罕、開等部落展開外交攻勢，但這一戰略，引起帝國高層的強烈不滿。