呼韓邪單於降漢的消息傳出，從烏孫到安息（伊朗）的廣闊中亞地區，原本歸附匈奴的國家無不震驚，大漢帝國的聲威遠達萬裏之外。
甘露元年（前53），陷於被動的郅支單於也派兒子入朝，表示願意臣服。漢宣帝置之不理，仍然繼續扶持親漢的呼韓邪單於。
很明顯，郅支單於已經無法吞並呼韓邪單於的南匈奴，唯一的出路，就是向西、向北拓展。於是郅支單於揮師西進，大破烏孫，繼而向北進攻，接連擊滅烏揭、堅昆、丁零諸國，並將首都遷到堅昆。郅支頗有些本領，打仗很少失敗，但為人極其殘暴。逃遁北方後，自認為山高皇帝遠，可以高枕無憂，竟然冒天下之大不韙，殘忍殺死漢使穀吉。
殺死漢使是郅支走向覆滅的開始。由於擔心遭到漢政府的報複，郅支決定再次向西遷移。正巧中亞的康居與烏孫爆發戰爭，康居戰敗，向郅支單於求援。郅支單於本就有意西遷，正好借此時機揮師西進，隻是他運氣不佳，行軍途中遭遇暴風雪，傷亡慘重，到達康居時隻剩下三千多人。
雖然兵力不多，郅支單於仍證明自己是軍事天才。他率匈奴與康居聯軍，大破烏孫，一路追擊至首都赤穀城，沿途燒殺搶掠，無惡不作。回到康居後，郅支單於反客為主，自命為救世主，以太上皇自居，不把康居國王放在眼中。
康居很快淪為郅支單於的殖民地。他發號施令，隻要敢違背者，格殺勿論。他大開殺戒，處死數百人，殘忍地肢解後拋屍河中。連嫁給郅支的康居公主，都因為一言不合被一刀殺死。很多百姓被抓去修築單於城，這座城堡整整耗時兩年才完工。
郅支又以匈奴單於之名，派使節向周邊國家勒索，膽敢不進貢者，便派軍隊攻打。不過，對於大漢帝國，郅支單於則不敢得罪，他給西域都護府寫了一封信，假惺惺地說：“我居住在這個困厄之地，願意歸附強大的漢帝國，派我的兒子入質中國。”事實上，他哪有臣服之心，不過以為康居國遙遠，漢朝軍隊無法到達罷了。
可是誰能料想得到，一位偉大的英雄橫空出世，竟然萬裏遠征，斬下郅支單於的首級，完成史無前例的英雄壯舉。
這位英雄便是陳湯。
在郅支遠遁康居期間，雄才大略的漢宣帝去世。他是西漢王朝最後一位傑出的帝王，繼任者元帝劉奭才能平庸，帝國開始走下坡路。不過，陳湯的偉大事業，為這個平淡的時代畫上絢麗的一筆。在家鄉混不出頭，陳湯決定到長安闖闖。總算運氣不錯，他謀了個太官獻食丞，總算擺脫了窮困潦倒的生活。
在長安，陳湯結交了一位好友富平侯張勃。正好元帝劉奭下詔由各侯爺向朝廷推薦可用之才，張勃便推薦陳湯。不巧的是，陳湯的父親去世了。按照禮製，陳湯應該立即回家奔喪，但眼看升遷機會就在眼前，他豈肯放過？儒家信徒漢元帝大怒，你陳湯居然不奔父喪，這種人怎麼能升遷？不僅沒提拔他，反而把他逮捕下獄。
出獄後，陳湯又成了無業遊民。當時朝廷外交頻繁，需要大量的使節，陳湯便毛遂自薦。朝廷給他一個郎官的頭銜，出使西域。幾年後，陳湯在西域如魚得水，遷為西域副校尉，他的頂頭上司是西域都護甘延壽。
此時，西域的政治十分微妙。北匈奴郅支單於獨霸康居，他野心勃勃，出兵攻打烏孫與大宛，烏孫與大宛連吃敗仗。陳湯隱隱感到郅支的殺氣。他對甘延壽說：“西域諸國向來畏懼匈奴，如今郅支控製康居，侵逼烏孫、大宛，一旦得手，西域將有重大的變化。到時郅支以康居、烏孫、大宛為根據地，北擊伊列，西取安息，南奪月支，不用多久，西域各國必陷入危險。”
甘延壽聽後連連稱是。陳湯分析說：“康居守備很弱，沒有堅固的城堡，沒有強弓勁弩。如果我們動用屯田部隊，外加烏孫等國的夷兵，出兵直指單於城下，郅支欲逃無路，欲守不能，千載之功可一朝而成！”
擅自調動西域諸軍的軍隊，這種事甘延壽可做不來，他打算先上疏朝廷，待皇帝批準後再展開軍事行動。陳湯擺擺手道：“朝廷公卿，見識平庸。這種大謀略，非平庸之輩所能了解，交由他們商議，這事準不成。”將在外，君命有所不受，何必受製於朝廷呢？
這麼大的事，自作主張成嗎？甘延壽心裏沒底，病倒了，也不知是真病還是裝病。陳湯才不管什麼朝廷旨令，瞞著甘延壽，擅自矯詔，命令西域諸國軍隊及漢屯墾兵團前來集結。陳湯做事雷厲風行，西域各國不敢怠慢，短短幾天時間就拚湊了一支聯合軍隊。
甘延壽大吃一驚，嚇出一身冷汗，從病床上跳了起來，匆忙前來阻止。陳湯手按劍柄，嗬斥道：“正是建立千載奇功之時，各國大軍已集結，你是不是想阻止？”甘延壽被他排山倒海般的魄力給震懾住，隻好豁出去一拚了。
陳湯集結了四萬餘人的軍隊，包括漢屯墾部隊及西域諸國部隊。遠征軍團編為六個縱隊，分別由六名校尉指揮：揚威校尉、白虎校尉、合騎校尉、戊校尉、己校尉及西域副校尉陳湯。總指揮是西域總督甘延壽，真正的靈魂人物是陳湯。
大軍出發前，陳湯與甘延壽一同上疏朝廷，自劾矯詔之罪，闡述出兵緣由。奏章發出後，陳湯不等朝廷回複，即日率軍啟程，直指康居單於城。大軍兵分兩路，一路沿南道（塔克拉瑪幹沙漠的南緣）行進，翻越帕米爾高原，進入大宛，折向北，進攻康居。另一路沿北道（塔克拉瑪幹沙漠北緣）行進，抵達溫宿，翻越天山山脈，借道烏孫，直逼康居。