遠征軍抵達闐池（巴爾喀什湖，哈薩克斯坦境內）西岸，遭遇康居軍隊。陳湯率部反擊，擊潰康居軍，斬殺四百六十人。
進入康居國後，陳湯嚴令部隊不得燒殺搶掠，不得掠奪百姓的糧食牲畜，以彰顯仁義之師的本色。陳湯的目標是誅殺郅支單於，康居軍民隻要投降，既往不咎。
鎮過東部邊界的康居貴族屠墨對郅支單於的倒行逆施早就不滿，隻是迫於他的淫威，敢怒而不敢言罷了。陳湯派人秘密聯絡屠墨，曉以大義，告之必誅郅支的決心。屠墨遂與陳湯簽訂秘密條約，將東部門戶洞開。陳湯兵不血刃，通行無阻，直撲單於城。
距單於城六十裏處，陳湯抓獲一個名為開牟的康居男子。很巧的是，他是與陳湯簽訂秘密條約的康居貴族屠墨的舅舅。開牟對郅支的暴行深惡痛絕，自願當向導，並把單於城防衛虛實全盤托出。
次日，陳湯繼續挺進三十裏，安營紮寨。郅支單於聽說漢軍殺到城外，不由得大驚，急忙派人前往交涉。陳湯對來使說：“單於曾上疏稱欲歸附強漢，皇帝特派西域都護率軍來迎接。”當然，這是騙人的話。
郅支單於哪敢出城相迎呢，陳湯等了一天沒動靜，厲聲對匈奴使者喝道：“我等遠道而來，人馬俱疲了，糧食也快吃完，再拖下去，恐怕回不去交差。”麵對甘延壽與陳湯的最後通牒，郅支單於六神無主，隻得堅守城池，一麵備戰，一麵向康居求援。
第二天，郅支單於沒有開城投降。
甘延壽命令四萬大軍開進距單於城三裏之處，與陳湯登上小山丘，遙望城池。城牆上懸掛五彩旗幟，城樓上有數百名匈奴兵在巡邏，城門兩側有百餘名士兵正操習“魚鱗陣”。曆史學界有一種觀點，認為“魚鱗陣”可能就是古代羅馬兵團擅長的“龜甲陣”，郅支單於的麾下可能有一支羅馬兵團。參照西方史料，在十七年前（前53），羅馬發動帕提亞（即安息國）戰爭，遭到慘敗，兩萬名羅馬士兵被殺，一萬人被俘。郅支單於所在的康居國，是帕提亞（安息）的鄰國，這些羅馬戰俘很可能成為了郅支單於的雇傭軍。
郅支麾下精兵久於戰陣，驍勇異常，看到甘延壽大軍兵臨城下，沒有驚慌，反而表現很勇敢，甚至有一百多名騎兵高聲吆喝，策馬出城門發起衝鋒。勇氣固然可嘉，可是沒有用。陳湯下令以弓弩還擊，匈奴人很快便掉轉馬頭，逃回城中，關閉城門。
陳湯有條不紊地指揮進攻：工程兵負責在城牆上打洞挖穴，填堵敵人的瞭望孔與射箭孔；持刀盾的步兵衝在前頭，長戟兵緊隨其後，弓弩手掩護先頭部隊破城。單於城的外城是木城，陳湯以火攻之計，放火燒城。大火沿著木城牆蔓延，躲在木城內的守軍來不及逃跑的，便被大火吞噬了。
戰事吃緊，郅支單於親自上陣，身披戰甲，登上城樓。冷不防一支箭飛過來，不偏不倚，正好射在郅支的鼻子上，頓時血流滿麵。見勢不妙，他趕緊下了城樓，躲到城內。
到了午夜，外城已全部燒毀。匈奴殘餘士兵退守內城，他們仍然非常英勇，高聲呐喊以壯聲威。突然間，他們發出一陣歡呼聲，原來援軍來了。一萬多康居軍隊的到來，令郅支吃下一粒定心丸。康居騎兵揮動著火把，也高聲叫喊，與城上的呼喊聲遙相呼應。
甘延壽與陳湯沉著冷靜，分兵對付康居騎兵。康居騎兵的戰鬥力不強，接連幾次攻擊均被聯軍擊退。與此同時，攻堅戰仍在激烈地進行著。單於內城四處著火，火光衝天。內城混亂不堪，遠征軍士兵也高聲呼喊，把鉦鼓聲敲得震天響，把前來支援的康居士兵嚇壞了。康居騎兵見匈奴人快頂不住了，索性一溜煙，撤了。
天將拂曉，東方已露出熹光。遠征軍勇士們用大盾牌裝土，在城牆邊堆起一個小土坡。甘延壽下達總攻令後，大家沿著小土坡奮勇攀上城牆，殺入城內。
郅支單於走投無路，帶著妻妾及百十名士兵，慌慌忙忙地躲進單於宮殿，把大門緊緊地關上。聯軍士兵一路殺到單於住所，見大門緊閉，就放了一把大火，木頭門被燒得殘破不堪，然後一擁而入。一百多名匈奴衛兵便被聯軍士兵砍瓜切菜般地剁為肉醬了。郅支單於絕望了，他猛吼一聲，衝出來拚殺。軍侯假丞杜勳一刀結果了郅支單於的性命，這位一代梟雄，就這樣命喪單於城。單於的妻妾、太子、手下的名王等，或死或降，單於城最終完全陷落。
陳湯一手導演的萬裏遠征，是大漢曆史之傳奇，見證了帝國的偉大與威嚴。這是距漢帝國本土最遠的一次征戰，第一次擊殺匈奴單於，整個戰爭沒有耗費漢帝國一錢一糧，完成偉大事業的遠征軍隻是一支雜牌軍。
這場偉大的勝利將永載史冊，並成就陳湯千古不朽的英名。
郅支單於的首級被割下來，快馬送抵長安城。甘延壽與陳湯共同上疏皇帝，這折奏章是出自陳湯之手，寫得非常精彩：“臣聞天下之大義，當混為一，昔有唐虞，今有強漢。匈奴呼韓邪單於已稱北藩，唯郅支單於叛逆，未伏其辜，大夏之西，以為強漢不能臣也。郅支單於慘毒行於民，大惡通於天。臣延壽、臣湯將義兵，行天誅，賴陛下神靈，陰陽並應，天氣精明，陷陳克敵，斬郅支首及名王以下。宜縣頭槀街蠻夷邸間，以示萬裏，明犯強漢者，雖遠必誅。”
“犯強漢者，雖遠必誅。”光憑這句千秋不朽的名言，陳湯足以不朽矣。陳湯的萬裏遠征，乃是代價最小、影響深遠的一次戰爭，也是西漢王朝最後的輝煌。