這次雖大獲全勝，但沒有傷其主力，不甘失敗的吐穀渾，再次卷土重來。太宗大怒，下了“不破樓蘭終不還”的決心。李靖聞之，自動請纓，太宗很高興，但想李靖已經老了，不忍再讓他馳騁沙場。李靖卻以廉頗自比，決意殺敗吐穀渾。
太宗任命李靖為西海道行軍大總管，節度諸軍。兵部尚書侯君集為積石道行軍總管，刑部尚書李道宗為鄯善道行軍總管，涼州都督李大亮為且末道行軍總管，岷州都督李道彥為赤水道行軍總管，再聯絡突厥、契丹夾擊吐穀渾。這次比起上一次出兵，更增添了許多精兵猛將，且兵力遠超上次。
貞觀九年（公元635年）三月，洮州（今甘肅臨潭）的羌人叛變，殺死了刺史孔長秀，逃入吐穀渾。太宗急命鹽澤道行軍總管高額生鎮壓叛變的羌人，迅速將他們擊敗。
貞觀九年間四月，李道宗以迅雷不及掩耳之勢打敗吐穀渾，伏允怕唐軍繼續追趕，幾百裏的草場，一把火燒得幹幹淨淨，自己卻逃入磧口躲避去了。
侯君集認為：“敵人軍隊沒受到重大損失，人心不散。不能像段誌玄一樣，軍隊還沒有到鄯州，敵人隨後又殺到城下，如今他們正心無鬥誌，作鳥獸散，君臣父子相失。取之如拾草芥，如不乘機一舉消滅，等再聚集起來，必為後患。”
諸將認為：吐穀渾將草場燒得一片狼藉，馬沒有草吃，追擊敵軍一定會疲勞瘦弱，那時敵強我弱，後果不堪設想，深入不毛之地是一種錯誤的戰略。
李靖認為侯君集的意見更有道理，於是安排糧草，分兵兩路進擊。李靖指揮的北路軍在曼頭山大破敵軍，斬其名王，得到大量雜物和牲畜，保證了軍隊的食物，使軍心大振。隨後在牛心堆、赤水源，連戰連捷。但是每一戰打得十分艱難，伏允被逼走投無路，所以就以死相拚。赤水源一戰中，薛萬均、薛萬徹輕騎追敵，中了吐穀渾計策，兄弟二人奮力衝殺，但無奈吐穀渾人多勢眾，隨從所剩無幾，而且個個帶傷，兄弟二人的戰馬也被刺死，隻好步戰。薛氏兄弟戰到最後已經變成血人，精疲力竭。正在這危急關頭，左領軍將軍帶數百騎趕到，契苾何力衝入敵陣，左衝右突，所向披靡，敵軍大駭，四散奔逃，薛氏兄弟才得以生還。
李大亮在蜀渾山與敵軍相遇，唐軍奮勇向前，吐穀渾抵敵不住，紛紛跪地求饒，活捉名王20人，執失思力在居茹川也大獲全勝。李靖所率各軍經積石山河源，向前挺進到且末，一直未遇大規模的抵抗，很輕易就穿過西境。聽當地人說伏允在突倫川，已無力再戰，準備逃往於闐，契苾何力認為這是好機會，正好一舉消滅他們，薛萬均說不能追趕，沿途天氣惡劣，幾百裏找不到水源，一旦處置不好會全軍覆滅。
契苾何力說：“敵人沒有城郭，隨水草遷徙，如不趁其聚居而襲擊，一旦散去，怎能聚而殲之。”
薛萬均同意了他的意見，撥給契苾何力千餘精騎，薛萬均隨後接應，直取突倫川。這是一段非常艱苦的路程，缺水使得將士們唇幹舌裂，渾身無力，不得已將士們刺馬血以解渴。大軍成功穿過突倫川，夜襲伏允軍帳，吐穀渾不知所以，已經人頭落地，士兵無心再戰，紛紛扔掉武器投降。這一仗斬首數千，繳獲雜畜二十餘萬頭，財寶無數。伏允見大勢已去，率千餘騎逃走。沿途部眾散失，走投無路，後被部下所殺。
侯君集等率領的南路唐軍也越過星宿川（今青海鄂陵湖西），返回到相海（今青海鄂陵湖與紮陵湖），與李靖會合。至此，唐軍征伐吐穀渾的戰爭取得了徹底勝利。
李靖率軍擊破吐穀渾後，伏允之子慕容順動員國人，認為吐穀渾落到如此地步，都是因為天柱王把持朝政，禍國殃民。慕容順趁人憤怒遂殺死天柱王，率殘部投降唐朝。太宗授予慕容順西平郡王，讓其繼續統治吐穀渾，作為抵擋吐蕃的屏障。