馬士英眼看覬覦已久的權位沒能到手，不由大怒，便由風陽帶兵入朝，擺出了一副與史可法見個高低的架勢。最終把史可法排擠出內閣。史可法則以忠奸勢不兩立的姿態，自動請求督師扛北，出朝鎮守淮、揚，仍掛兵部尚書銜。
這是南明弘光政權存亡的一個關鍵。史可法被馬士英等排擠出朝的消息傳出，南京城裏一片嘩然。吳縣諸生盧渭奏疏中說：“秦檜在內，李綱在外”，“宋終北轅”之語，傳遍了朝野上下。廣大群眾清楚地認識到，馬士英之流是秦檜式的禍國奸臣，史可法是李綱式的民族英雄，現在有馬士英在朝中竊弄權柄，處處作梗，史可法在外再有本領，也無法獲取成功。此後的曆史進程，日益清晰地證實了這個論斷。
史可法擁有巨大的東南人望，並且當時朝中還是正人居多，卻如此迅速地被馬士英所排擠，這裏的最深刻原因是，皇帝是偏向馬士英之流一邊的。當年萬曆皇帝曾想立寵妃鄭貴妃的兒子朱常洵為太子，東林黨人根據封建宗法製“有嫡立嫡，無嫡立長”的原則，堅決反對，結果朱常洵終被出封為福王。弘光帝朱由嵩是朱常洵的兒子，東林黨人是他的世仇，因此他對以史可法為首的東林黨人從心理上就是既疏且戒且忌的。閹黨餘孽之所以看準了朱由嵩這個奇貨，主要也是因為這一點。對於這段恩仇記，史可法和馬士英一樣清楚，不過無法明言，被迫將這杯苦酒吞下而已。在此後的近一年中，史可法屢以諸葛亮“鞠躬盡瘁，死而後已”的名言激勵自己，然而三國時的劉後主是將國事交給諸葛亮，現在的弘光卻是將國事交給馬士英，因此史可法雖有諸葛之忠謹而不能有諸葛之業績。
揚州本是江北重鎮，南北交通樞紐，商業繁榮，向稱富庶之地。在揚州四周，有黃得功、高傑、劉澤清、劉良佐等四路大軍作為藩屏，固守江北。這就是晚明史上的所謂“江北四鎮”，史可法的職責，就是調度指揮這四鎮。然而四鎮將領為了爭奪揚州，相互廝殺，使揚州一帶景象殘破。一路上史可法看到官兵軍紀敗壞，騷擾百姓。到揚州城下，更是驚心動魄：城門緊閉，城外大兵雲集、殺氣騰騰；城內嚴陣以待，劍拔弩張。高傑先到揚州城外，任兵士在城郊大肆掠殺百姓，搶奪財物，城外屍橫遍野，慘不忍睹。城外的百姓無法耕作，城內的百姓不能交易，真是民不聊生。揚州百姓送上豐厚的物品犒勞高軍，請求不要進駐。高傑自然不願放棄快到嘴的肥肉，將揚州城圍困一個月；劉澤清不甘示弱，將軍隊駐紮在離揚州不遠的瓜洲小鎮；黃得功則陳兵儀真，四足鼎立，虎視眈眈。四鎮中高傑氣焰囂張，最難安撫。史可法先連書三封，以飛馬傳送給劉澤清、劉良佐、黃得功，對他們曉以大義，然後親自赴三鎮勸說，使三鎮得以安定。之後史可法親赴最難對付的高營。高傑自恃有福王的安撫“手詔”，非常驕橫，但他素來敬畏史可法，知道他要來，內心十分緊張，連夜挖坑，掩埋屍骸。當他拜見史可法時，臉上仍是蒼白，脊背上冒著虛汗。史可法知道，其它三鎮隻會擾民，不能指望靠他們抗敵；高傑雖然驕橫暴烈，難以駕馭，但他統率的數萬精兵，卻是能夠打仗的，任其橫行，則是一股禍水，將其籠住，則是一支力量。因此，史可法則和顏悅色，對高傑以誠相待，又一一召見高營的將士。這些和善的舉動，使高傑大喜過望，一心餘悸頓時無影無蹤，當史可法嚴肅指出高傑不服從朝廷命令，妄圖搶占揚州時，高傑跋扈的本相便露出來了，他竟將史可法軟禁於城外的福緣庵中達月餘之久。史可法卻利用這個機會，除做高傑的工作外，還對監視他的高營兵將做工作，使得他們深受感動，盛稱史大人是個好統帥。高傑既為史可法之誠所感，撤出了揚州。史可法憑著他的“德望”，多方斡旋，總算使四鎮願意聽命，消除了四藩爭奪揚州的戰亂狀況。
揚州安定下來了，史可法為了廣召天下人才，設立禮賢官。又上《論人才疏》，主張打破常規，不拘資格，薦舉選拔人才，調軍前使用。他的禮賢館的確吸收了不少的人才，後來有的在揚州保衛戰中犧牲，有的成為各地抗清活動的骨幹。例如有個吳爾填，曾在北京失陷時歸順過農民軍，李自成從北京敗退，他回到南方，馬士英要治他“降賊”之罪，他便來投靠史可法，請求從軍“贖罪”，並砍下自己的小手指讓鄉人帶給父親，請父親予之以全部家產抗擊清軍。史可法不計前嫌接納了他。吳爾填後來果在揚州保衛戰爭中壯烈犧牲。由於史可法任用了吳爾填這樣的“降賊”，朝中的反對派大作文章，大肆攻擊：“督師之地，為招亡納叛之區；閣部之前，為藏汙納垢之所。”對於惡意中傷，史可法置之不理，不屑一辯。事實勝於雄辯，後來的揚州保衛戰中，禮賢館的多數人都為抗清而獻身。
此時清廷的《諭南朝官紳軍民文告》傳到了南方，這時南明方麵才知道北京已為清所占，李白成敗退山陝。當時清朝吞並全國的圖謀還未充分表露，吳三桂則被訛傳為申包胥式的“乞師複仇”英雄，因此弘光朝廷上下正在做著封賞吳三桂與聯清滅闖的美夢。從表麵上看，史可法一度也是附和的。但是，他並不是一味主張向清妥協，主要是想以此來延緩清軍的南下，抓住清軍與大順軍在北方“兩虎相鬥，南牧未遑”的時機，北取中原。
這個戰略意圖，在他的《請進取疏》中，表述得非常明白。應該說，站在當時南明的角度和立場來考慮問題，這不失為一個現實可行的方案。由於崇禎皇帝是李自成逼死的，當今皇上的父親福王朱常洵也是李自成處死的，“君父之仇不共戴天”，身為大明臣子，此時史可法是連做夢也不敢想到與李自成聯合抗清的。作為南明的主要軍事負責人，他一心想的是要搶在清朝徹底打敗李自成之前，收複當時處於相對真空狀態的中原地區，以為下一步不可避免的抗清戰爭爭取到一個有利的戰略地位。此時史可法心中，是將“靖內寇”與“製外夷”等量齊觀的。隨著清朝統治中國野心的公開顯露，史可法便將注意重心轉到抗清上來了。
就在史可法督師揚州、力拒清軍時，南明朝內一片混亂。馬士英奪取相權，重施“挾天子以令諸侯”的故技，招納貪官汙吏，陷害忠良，排除呂大器，薑曰廣、高宏圖等人。阮大铖則被福王任命為兵部尚書，把持軍事大權，並企圖借“妖僧案”株連打擊史公。弘光帝朱由崧則以“萬事何如杯在手，百年幾見月當頭”為座右銘，終日沉湎於酒色，與娼優、樂人和梨園子弟在一起尋歡作樂，人稱“老神仙”。弘光元年八月，他又傳令選妃子，使得“閭井騷然，蘇杭民間婚娶一空”。朝中腐敗已達到極點。督師揚州的史可法麵對這些情況，疾首痛心，屢次上疏勸諫，要弘光帝臥薪嚐膽，藉甲枕戈，獎率諸臣，報仇雪恥，恢複故土，告慰先帝，不可以以江南片席之地以求偏安。其疏中言辭極為懇切。然而弘光帝充耳不聞，依然故我，他和朝中人士皆依恃長江天險，仍典日逍遙，“清歌漏屋之內，痛飲焚屋之中”，毫無危機感。
九月初，高傑與黃得功之間因著偶然事件，又爆發了衝突，雙方劍拔弩張，準備決一死戰。史可法費盡了力氣，好不容易才將它平息下來。為了動員高傑出師北伐，史可法連自己的督師府也讓給高傑妻兒住，自己住偏房。在史可法的精誠感召之下，高傑發生了很大的轉變，成為一名銳意進取的愛國將領。
與此同時，發生了一件意義非同尋常的事件，清朝最高統治者攝政王多爾袞致史可法的信到了揚州。史可法將書信上交朝廷，並且修書作答。這一來一往兩封書，詞令都很優美，是曆史上燴炙人口的兩篇名文。多爾袞懷著滅亡明朝的勃勃野心，手握強大的八旗兵武力，在信中極盡縱橫捭閹、強詞奪理，氣焰咄咄逼人。他把清軍占據北京說成是“得之於闖賊，非取之於明國。”滿清是為明朝報仇雪恥的，凡是忠臣孝子，都該感恩圖報。南明王朝另立國號，便是天有二日，是為敵國。如果不歸順滿清，他便要與李自成合夥，一道來消滅南明。最後多爾袞又搬出吳三桂為樣板，用高爵厚祿向史可法進行誘降；還以貶弘光、捧史可法的手法，圖謀挑動弘光對史可法的懷疑和不滿。
史可法剛剛調解了黃、高間的衝突，又遇到馬士英從中掣肘，弘光對他的信任度也極其有限，實力地位是十分疲軟的。在這種情況下，史可法複書的調子是語謙而意決，適當妥協而不失原則。他委婉地將多爾袞的無理要求和指責一一駁回。在多爾袞的來書中，還向史可法拋出了一個同以討賊為心的圈套。史可法舉曆史上“契丹和宋，止歲輸以金繒，回紇助唐，原不利其土地”為例證，向多爾袞提出“合師進討，問罪秦中，共梟逆賊之頭”的反建議。這就將了多爾袞一軍：你要“同以討賊為心”，很好，事成後得象回紇助唐一樣，退回到你的關外老家去。史可法的心中是並不當真相信會有此舉的，他在複多爾袞書後不久的《請討賊禦虜以圖恢複疏》中，字麵上雖仍是將“討賊”與“禦虜”並提，實質卻是落實在“禦虜”二字上。在滿清入關，滿漢民族矛盾蓋過了階級矛盾的當時現實情況下，史可法作為一個清醒的明朝政治家，對於致命威脅為誰是清楚的。他在奏疏中曾著重地提醒弘光：“虜(清朝)必圖南”，“和議固斷斷難成”。在複書的最後一段，史可法表明了自己“鞠躬致命”、“光複神州”的堅強決心，義正詞嚴地拒絕了多爾袞的誘降陰謀。
繼清廷企圖誘降史可法事件之後，南明派遣赴北京議和的副使陳洪範隻身狼狽回到南京，他帶來了正使左懋第被拘留(後被殺害)，清軍即將大舉南下的凶訊。和談的美夢象肥皂泡一樣破滅了，黃河沿岸到處有清軍蹤跡，前線羽檄交馳，紛紛告警。由於馬、阮的掣肘，四鎮的內訌，經營中原良機坐失，黃河天險已與清軍共有。
此時，麵對清軍，史可法隻有積極防禦，他認為現在必須守住黃河南岸。隻有守住了黃河才能守住淮河，守住了淮河才能守住長江。可是誰敢到第一線與清軍對峙呢?高傑挺身站了出來!他奮然率部北上，進抵黃河南岸，身先士卒，沿河設防。他在與劉澤清書中說：“近日河南撫鎮接踵告警，一夕數至，開封上下北岸俱有北兵，問渡甚急，……時勢至此，令人應接不暇，惟有殫心竭力，直前無二，於萬難之中，求其可濟，以報國恩而已。”這一片忠勇愛國之心，多麼象史可法啊!如果說，當年左光鬥為國家和民族發現並培育了一株棟梁之材的話，那麼現在史可法為國家和民族終於將一匹害群之馬馴訓過來了。
這年十一月，清兵由山東南下占領宿遷，包圍邳州，史可法派總兵劉肇基率領軍隊反擊清軍，收複宿遷。此時，江北局勢十分危急，史可法以血書飛報朝廷請求援助。馬士英反誣史可法，麵對閣臣冷笑說：“史可法必是想到快年終了，將士須犒賞，軍費須報銷。此時報功，開口要錢，是兵立功未必可靠。”他漫不經心，拒不發放糧草，也不派兵援助。而各將也采取觀望態度，沒有進兵之意，並且屢次相互殘殺。弘光元年正月，寒意襲擊著整個江北，諸軍已斷葷絕飲。此時，意外的悲劇發生了：高傑進抵睢州後，被睢州明將許定國設計誘殺，然後渡河降清。噩耗傳來，史可法傷心得淚流滿麵，連連頓足說：“中原完了!”
高傑出師未捷身先死；本是一件深可痛惜的事，然而有人卻別是一種肺肝。馬士英想趁機以自己的黨羽來控製高營，其它三鎮想趁機並吞高營，擴大自己的人馬和地盤。此時高營各部群龍無首，紛紛由前線南撤，他們既不買馬士英黨羽的帳，更對其它三鎮的企圖感到憤怒，成了一支誰也管束不了的亂軍。這局麵自然又要由史可法來收拾了。史可法東奔西走，安撫高傑軍。這時，西路清軍已占領歸德(今河南商丘)，繼續南下，進逼長江；東路清軍已從邳州、宿遷進逼淮南，形勢十分危急。此間，弘光王朝內部又先後發生所謂“南渡三疑案”。這“三疑案”是：第一，“大悲案”。大悲是個和尚，俗家姓朱，潞王朱常澇佞佛，曾和他認做本家。由於東林黨人曾想擁立潞王，所以弘光對潞王一直嚴加防範，生怕他奪了自己的皇帝寶座。大悲來到南京後，弘光懷疑他是來為潞王刺探情報，便將他下到監獄，定成死罪。第二，“太子案”。有個自稱是崇禎的太子朱慈娘的年輕人，從北方輾轉來到南京。弘光又怕自己的寶座被他奪去，匆匆定其為偽，投入獄中。第三，“童妃案”。當年李自成攻下洛陽，時為福王世子的朱由崧扒城逃脫，在開封與周王府宮女童氏私相結合。而今童氏千裏尋夫來到南京，他卻堅不承認，拒不見麵，將她投入獄中折磨至死。