同治元年（1862年）十一月十八日，常熟太平軍守將駱國忠投降。李鴻章乘機率淮軍發起收複蘇、常的戰役。經過與前來平叛的太平軍反複激戰，淮軍最終攻克常熟、太倉、昆山等地。在初步掃清蘇州外圍後，李鴻章製訂了三路進軍計劃，中路程學啟統率，由昆山直趨蘇州；北路李鶴章、劉銘傳從常熟進攻江陰、無錫；南路則下攻吳江、平望，切斷浙江太平軍增援的道路。二年（1863年）七月，程學啟部兵臨蘇州城下，太平天國忠王李秀成率軍自天京往援，與北路淮軍大戰於無錫大橋角，太平軍失利。是時，蘇州太平軍守將納王郜永寬等發生動搖，與程學啟部秘密接洽獻城事宜。十一月初五，郜永寬等殺死守城主將慕王譚紹光，開城投降。但淮軍入城後，太平軍八降王率部屯居半城，不願剃發解除武裝，而是索要官銜及編製。為此，李鴻章采納程學啟的建議，誘殺了八降將，並遣散餘眾。蘇州殺降，盡管引起戈登的不滿，一度鬧得不可開交，但就李鴻章來說，畢竟消除了“變生肘腋”的隱患，正如其在稟母親的書信中所稱“此事雖太過不仁，然攸關大局，不得不為”。曾國藩接報後，讚賞李鴻章“殊為眼明手辣”。
太平天國失敗後，在湘淮軍的去留問題上，曾國藩與李鴻章采取了不同的做法。曾國藩在攻下天京後不到一個月，就將他統率的湘軍大部分遣散，當時，北方的撚軍起義正如火如荼，曾國藩不顧清廷責成他再顧皖省軍務的命令而毅然裁軍，固然是因為湘軍“暮氣已深”，更重要的是，曾國藩擔心功高震主，給自己帶來殺身之禍。而李鴻章則認為：“吾師暨鴻章當與兵事相始終，留湘淮勇以防剿江南北，俟大局布穩，仍可遠征他處”，他並進一步看到“目前之患在內寇，長遠之患在西人”，因此他主張保留湘淮軍的用意，不止於“靖內寇”，更在於“禦外侮”，顯然比曾氏高處一籌。
四年（1865年）四月二十四日，剿撚統帥僧格林沁全軍覆沒於山東菏澤。清廷即任命曾國藩為欽差大臣，北上督師剿撚，以李鴻章署理兩江總督，負責調兵、籌餉等後勤事宜。由於湘軍大部已裁撤，因此曾國藩北上率領的多為淮軍。起初僅“銘”、“盛”、“鼎”、“樹”四軍共2.7萬人，另帶湘軍劉鬆山部約8千人。後又命李鴻章的六弟李昭慶招練馬隊2千人，並增調淮軍楊鼎勳、劉秉璋、劉士奇、吳毓芬、王永勝等部共2.7萬人，加上劉銘傳新募的新營，總兵力6萬餘人。曾國藩一到前線，即采用劉銘傳、李鴻章等擬定的方針，決定“以有定之兵，製無定之寇”，在安徽臨淮、河南周口、江蘇徐州、山東濟寧四鎮屯紮重兵，一省有急，三省往援。後來，曾國藩又在運河、黃海、沙河和賈魯河一帶分兵設防，實行“畫河圈地”之策。但是，一方麵，當時撚軍正值勢旺，作戰快速多變，枯守堵禦一時難以奏效；另一方麵，曾國藩也無法有效指揮淮軍。因此，曆時一年半，曾國藩督師無功，清廷不得不於五年（1866年）十一月初一，改命李鴻章為欽差大臣，接辦剿撚事務，令曾國藩仍回兩江總督本任。 曾、李瓜代後。淮軍繼續擴軍，李昭慶所部一軍擴至19營，名武毅軍，並添調“魁”字2營、親兵1營、“鳳”字7營。此外，又借調唐仁廉馬隊3營。合計剿撚兵力達7萬人。李鴻章於十一月二十三日抵達徐州時，撚軍已一分為二，賴文光、任柱等率東撚軍仍留在中原作戰，張宗禹、邱遠才等則率撚軍入陝西。李鴻章首先決定傾全力對付東撚軍。他雖然仍堅持采用“以靜製動”的戰略方針，但鑒於曾國藩分防太廣，難以奏效的教訓，改為“扼地兜剿”的戰法，即力圖將撚軍“蹙之於山深水複之處，棄地以誘其入，然後各省之軍合力，三四麵圍困之”。
“臼口之圍”
在具體實施這一戰略時，大致經曆了三個階段：第一階段自五年（1866年）十一月至次年四月，實施“臼口之圍”，主戰場在湖北。李鴻章掛帥之初，正值東撚軍突破曾國藩原設的賈魯河——沙河防線，集結於湖北臼口一帶，兵力約十萬人。李鴻章迅速調動湘淮軍各部7萬餘人，分路進擊，意圖一舉殲滅。五年十二月（1867年1月），淮軍“鬆”字營在安陸羅家集被撚軍擊敗，統領郭鬆林受重傷。半個月後，“樹”字營在德安楊家河被撚軍殲滅，統領張樹珊陣亡。六年（1867年）元月，雙方主力在安陸尹隆河展開決戰，湘淮軍兩大主力“霆”軍與“銘”軍原訂同時發兵，但兩軍統領劉銘傳與鮑超互相輕視，劉銘傳為搶功而下令提前單獨進擊，結果遭撚軍痛擊，部將劉殿魁、田履安陣亡，劉本人“衣冠失落”，坐以待斃。鮑超趕來，從背後發起猛襲，才反敗為勝，撚軍損失2萬餘人。事後，李鴻章一意回護劉銘傳，鮑超反被訴為虛冒戰功。由是，鮑超鬱憤成疾，執意告退，所部“霆”軍32營大部被遣散，隻留唐仁廉擇精壯，另立“仁”字營，並入淮軍建製。二月，東撚軍又在 水全殲湘軍彭毓橘部，並於四月間突破了李鴻章設置的包圍圈。
第二階段自六年（1867年）五月至十二月，實施膠萊河、運河防線，主戰場移至魯東。東撚軍在跳出包圍圈後，複於五月突破運河防線，直趨山東半島。在劉銘傳、潘鼎新的建議下，李鴻章確定采取“倒守運河”之策，又在膠萊河兩岸增設了內層防線，調淮軍、東軍、豫軍分段防守。由於山東巡撫丁寶楨不願將轄地變做戰場，消極怠工，疏於防範，結果東撚軍在七月間突破膠萊河防線。經過一場激烈的爭執後，李與丁重修舊好，協力將東撚軍堵禦在黃海、運河、六塘河及大海之間的狹窄地帶，使撚軍“以走製敵”的優勢無法發揮。十月，任柱在蘇北贛榆戰死，隨之東撚軍在壽光一戰損失3萬餘精銳。十二月，賴文光率殘部突破六塘河，南走至揚州被捕殺。東撚軍覆滅，李鴻章因功賞加騎都尉世職。
第三階段是七年（1868年）上半年，在直東戰場與西撚軍交戰。當東撚軍困厄之時，西撚軍緊急馳援，以進軍直隸威脅京畿而迫清軍回救。元月，西撚軍抵達保定，清廷大震，急調李鴻章、左宗棠及直、魯、豫、皖各督撫率軍北上勤王。時李鴻章正駐軍濟寧度歲，分派諸將北援，竟無一人應命，且紛紛求退，聚訟不休，淮軍幾至瓦解。李鴻章以救援不力，受到拔去雙眼花翎、褫去黃馬褂、革去騎都尉的處分。對此，李鴻章認為是“左公放賊出山，殃及鄙人”。但當危難之際，李鴻章仍耐心說服潘鼎新等將領遵旨北上。同時，清廷也命恭親王奕訢節製各路大軍，並協調左、李關係。在清軍的協力堵截下，張宗禹率領西撚軍於二三月間，一直在直魯邊境徘徊。四月二十九日，李鴻章與左宗棠會於德州桑園，議定“就地圈圍”之策，引運河水入減河，引黃河水入運河，命淮軍、東軍、皖軍分段駐守，又調湘淮軍精銳作為追剿的“遊擊之師”。六月初，西撚軍與跟蹤追擊的湘淮軍數次接戰，迭遭慘敗。六月中旬，張宗禹率部在德州一帶數度搶渡運河未成，適逢黃、運、徒駭各河河水陡漲，處境更難。六月二十八日，在轉移途中，與淮軍主力劉銘傳、郭鬆林、潘鼎新部遭遇，一場激戰，西撚軍傷亡殆盡，張宗禹等二十餘人突圍至徒駭河邊，不知所終。
升任大學士
西撚軍覆滅後，清廷開複李鴻章迭次降革處分，並賞加太子太保銜，授湖廣總督協辦大學士。因成功了解天津教案，被任命為直隸總督，旋兼任北洋通商事務大臣。十一年（1872年），加授武英殿大學士。自此，李鴻章在直隸總督兼北洋大臣任上秉政達25年，參與了清政府有關內政、外交、經濟、軍事等一係列重大舉措，成為清廷倚作畿疆門戶、恃若長城的股肱重臣。隨著李鴻章地位、權利的上升，他一手創建出的淮軍，陸續被清廷派防直隸、山東、江蘇、廣西、廣東、台灣各地，成為充當國防軍角色的常備軍；而以他為領袖，由淮軍將領、幕僚以及一批誌同道合的官僚組成的淮係集團，成為當時實力最強的一個洋務派集團，並在其帶領下，開始了中國早期的洋務——自強——近代化運動。 在鎮壓農民起義的過程中，李鴻章不僅建立了一支用西式裝備武裝起來的軍隊，還創辦了一批近代軍事工業。同治二年（1863年），李鴻章雇用英國人馬格裏會同直隸州知州劉佐禹，首先在鬆江創辦了一個洋炮局，此後，又命韓殿甲、丁日昌在上海創辦了兩個洋炮局，合稱“上海炸彈三局”。三年（1864年），鬆江局遷到蘇州，改為蘇州機器局。