四年（1865年），李鴻章在署理兩江總督任上，鑒於原設三局設備不全，在曾國藩支持下，收購了上海虹口美商旗記鐵廠，與韓殿甲、丁日昌的兩局合並，擴建為江南製造局（今上海江南造船廠）。與此同時，蘇州機器局亦隨李鴻章遷往南京，擴建為金陵機器局（今南京晨光機器廠）。九年（1870年），調任直隸總督，接管原由崇厚創辦的天津機器局，並擴大生產規模。於是，中國近代早期的四大軍工企業中，李鴻章一人就創辦了三個（另一個是左宗棠、沈葆楨創辦的福州船政局），已如他自己所言“練兵以製器為先”。爾後，在引進西方設備進行近代化生產的實際操作中，他又進一步得出：“中國欲自強，則莫如學習外國利器。欲學習外國利器，則莫如覓製器之器，師其法而不必盡用其人。欲覓製器之器與製器之人，則或專設一科取士，士終身懸以為富貴功名之鵠，則業可成，藝可精，而才亦可集”，反映出其認識的深化。
轉向“求富”
十一年（1872年）底，他首創中國近代最大的民用企業——輪船招商局。現任朱其昂為總辦，後以唐廷樞為總辦，徐潤、朱其昂、盛宣懷為會辦。由此奠定了“官督商辦”政策的基調。其後，在整個七八十年代，李鴻章先後創辦了河北磁州煤鐵礦（1875年）、江西興國煤礦（1876年）、湖北廣濟煤礦（1876年）、開平礦務局（1877年）、上海機器織布局（1878年）、山東嶧縣煤礦（1880年）、天津電報總局（1880年）、唐胥鐵路（1881年）、上海電報總局（1884年）、津沽鐵路（1887年）、漠河金礦（1887年）、熱河四道溝銅礦及三山鉛銀礦（1887年）、上海華盛紡織總廠（1894年）等一係列民用企業，涉及礦業、鐵路、紡織、電信等各行各業。在經營方針上，也逐漸由官督商辦轉向官商合辦，從客觀上促進了近代資本主義在中國的發展。
麵對清廷內部封建頑固派的重重阻撓，李鴻章曾雄辯地提出“處今日喜談洋務乃聖之時”。他認為在追求自強的過程中，必須堅持“外須和戎，內須變法”的洋務總綱，也就是在列強環伺，外侮日甚的環境中，盡最大可能利用“以夷製夷”的外交手段，為中國的洋務——自強建設贏得盡可能多的和平時間。為此，他一生以外交能手自負，處理過許多重大的 對外交涉。
同治十年（1871年）七月二十九日，在辦理完天津教案後不久，李鴻章代表中國與日本簽訂了《中日修好條規》，這是一個雙方平等互惠的條約，但李鴻章從簽約過程日本人的姿態中，看出日本“日後必為中國肘腋之患”。果然，十三年（1874年），日本出兵侵台，李鴻章積極支持清政府派沈葆楨作為欽差大臣率艦隊赴台灣巡閱，並調駐防徐州的淮軍唐定奎部6500人分批前往台灣。此事最後雖以簽訂《中日台事條約》而暫時平息，但後來日本還是於光緒五年（1879年）乘隙吞並了琉球。 在與日本交涉的前後，李鴻章還分別於同治十三年（1874年）與秘魯簽訂了《中秘通商條約》；光緒二年（1876年）與英國簽訂了《中英煙台條約》。前者旨在保護華工；後者則是因“馬嘉理案”導致的中英間的嚴重交涉。李鴻章在英國公使威妥瑪以下旗宣戰的要挾下，巧妙地利用國際法挽回決裂之局。在他建議下，清政府派郭嵩燾赴英國道歉，郭氏遂成為中國第一位駐外公使。但條約也因增開了宜昌、蕪湖、溫州、北海四個通商口岸，並允許英國人可以進入西藏，損害了中國主權。
光緒九年（1883年），中法戰爭在越南境內初起，清廷命李鴻章統籌邊防戰事。李鴻章則認為“各省海防兵單餉匱，水師又未練成，未可與歐洲強國輕言戰事”。他先與法國駐華公使寶海簽訂“李寶協議”，旋為法國政府反悔，繼與法駐日公使洽談未果；當戰爭進入膠著狀態時，慈禧改組軍機處，主和輿論漸起。李鴻章在光緒十年（1884年）四月十七日與法國代表福祿諾簽訂了《李福協定》，五月，隨著法軍進攻諒山，協議又被撕毀，直至清軍在廣西和台灣戰場分別取得勝利後，李鴻章才最終與法國代表巴德諾簽訂了《中法會訂越南條約》，結束了戰爭。法國取得了對越南的“保護權”，中越邊境對法國開放等特權。因此，時稱“法國不勝而勝，中國不敗而敗”。 從客觀上講，無論是日吞琉球，還是法占越南，李鴻章都深切意識到，列強的威脅來自海上。因此，從七十年代起，就開始提出“海防論”，積極倡議建立近代化的海軍。同治十三年（1874年），李鴻章在海防大籌議中上奏，係統提出以定購鐵甲艦、組建北、東、南三洋艦隊的設想，並輔以沿海陸防，形成了中國近代海防戰略。中法戰後，鑒於福建船政水師覆敗，清政府決定“大治水師”，於光緒十一年（1885年）成立海軍衙門，醇親王總理海軍事務，李鴻章為會辦。利用這個機會，北洋海軍建設成軍。 成軍後的北洋海軍，擁有艦艇25艘，官兵4千餘人，在成軍當時是亞洲最強大的海上力量。與此同時，李鴻章加緊旅順、大沽、威海等海軍基地的建設，以加強海防。但是，清廷文恬武嬉，內耗眾生，戶部迭次以經費支絀為借口，要求停止添船購炮，自此，北洋海軍的建設陷於停頓、倒退的困境。
受命議和
光緒十年（1884年），朝鮮爆發“甲申事變”，對朝鮮時存覬覦之心的日本，乘機出兵。時候，李鴻章與日本專使簽署《天津條約》時，規定朝鮮若有重大事變，中日雙方出兵需要事先知照。為甲午戰爭爆發結下禍胎。
光緒二十一年二月十八日，李鴻章受命，作為全權大臣赴日本議和。盡管行前清廷已授予李鴻章各地賠款的全權，但他仍期望“爭得一分有一分之益”，與日方代表反複辯論。在第三次談判後，李鴻章於會住處的路上遇刺，世界輿論嘩然，日方因此在和談條件上稍有收斂。三月十六日，李鴻章傷稍愈，雙方第四次談判，日方對中國賠款2億兩白銀，割讓遼東半島及台灣澎湖等要求表示不再讓步，日方和談代表伊藤博文謂，李鴻章麵前“但有允與不允兩句話而已”。事後日方繼以增兵再戰進行恫嚇。李鴻章等連發電報請示，光緒皇帝同意簽約，命令“即遵前旨與之定約”。二十三日，馬關條約簽字。
馬關條約簽訂後，在全國引起強烈反響。康有為等發動公車上書，掀起維新變法的高潮。李鴻章雖然也視馬關簽約為奇恥大辱，發誓終生不再履日地，並傾向變法。但在“國人皆曰可殺”的洶洶輿論下，成了清廷的替罪羊。甲午戰後，李鴻章被解除了位居25年之久的直隸總督兼北洋大臣職務，投置閑散。
二十二年（1896年）春，俄皇尼古拉二世舉行加冕典禮，李鴻章奉命作為頭等專使前往祝賀。在此之前，俄國會同法、德發起三國還遼成功，清廷上下視俄國為救星，包括李鴻章、翁同龢、張之洞在內的元老重臣均傾向聯俄。清政府的外交政策也由“以夷製夷”轉向“結強援”。同年四月二十二日，李鴻章在莫斯科簽訂了《中俄密約》，中俄結盟共同對付日本，並同意俄國修築西伯利亞鐵路經過中國的黑龍江、吉林直達海參崴。
此後，李鴻章率隨員先後訪問德、荷、法、比、英、美、加諸國，由於係親身遊曆，他對西方社會製度產生由衷的讚歎，並在演講中一再大聲疾呼：“五洲列國，變法者興，因循者殆”。回國後，麵臨方興未艾的戊戌變法運動，他慨然以“維新之同誌”自許。變法失敗後，康、梁流亡海外，慈禧一再下令捕殺康梁餘黨，時任兩廣總督的李鴻章卻說：“我決不做刀斧手”。
李鴻章出任粵總督期間，北方爆發了義和團運動，英、法等國組成八國聯軍進行幹涉，慈禧攜光緒逃至西安，北方局勢一片混亂。而東南地區的實力派疆臣如兩江總督劉坤一、湖廣總督張之洞等，則在盛宣懷聯絡下，倡導東南互保，即不卷入清廷這次對外宣戰，以保東南半壁不陷入混亂中。李鴻章對此表示支持。 在此期間，經由革命黨人陳少白和李鴻章的幕僚劉學詢牽線，李鴻章一度有意與自日本前來策劃“兩廣獨立”的孫中山晤麵，但由於雙方互存戒心而作罷。
收拾殘局
光緒二十六年（1900年）六月十二日，為收拾八國聯軍之役的殘局，清廷再度授李鴻章為直隸總督兼北洋大臣，並連續電催其北上。李鴻章乘輪船至滬後，以身體不適為由遷延觀望，部下及親屬也都勸其以馬關為前車之鑒，不要再北上，以免又成為替罪羊。直至七月三十日，北方局麵實在無法收拾，慈禧在逃亡途中電催李鴻章北上。一個月後，李鴻章抵京收拾殘局，向八國聯軍求和。
二十七年（1901年）七月二十五日，李鴻章、奕劻代表清廷簽署了《辛醜條約》，賠款4億5千萬兩。 簽約後兩個月，被李鴻章倚為強援的俄國政府再度發難，提出“道勝銀行協定”，試圖攫取更大權益，並威逼李鴻章簽字。“老來失計親豺虎”，氣惱交加，李鴻章嘔血不起，於九月二十七日去世，臨終時“雙目猶炯炯不瞑”，帶著無盡的遺憾，走完了他78歲的人生曆程。