趙高、胡亥、李斯三個人了解內幕的核心人物之間取得一致之後，一場宮廷政變的醜劇便正式上演了。
他們先偽造了始皇帝給李斯的臨終囑托，矯立胡亥為太子，同時篡改了秦始皇給扶蘇詔書的內容，在上麵寫道：“你同將軍蒙恬一起率幾十萬大軍屯駐邊境，十多年來，未能開疆拓土，反而耗費不少，絲毫功勞未建，卻三番五次上書，肆無忌憚地誹謗我的行為，這都是因為我沒有封你為太子，以致你日夜怨恨於我。你作為兒子是不孝順的，特賜你一柄寶劍，希望你用來自裁。至於將軍蒙恬，和扶蘇一起，非但不幫助規勸扶蘇，反而一起參與不軌，作為臣子來說便是不忠，令你將軍務移交王離後自殺。”他們在詔書上加蓋了玉璽，派胡亥的貼身親信，要他快馬加鞭地把它速送至扶蘇的駐地上郡（今陝西榆林）。
扶蘇接到“聖旨”，如晴天霹靂，不由放聲痛哭，他愴然轉入內室，便想自殺。蒙恬是個頭腦清醒的人，他急忙勸告扶蘇說：“先帝在外巡視，並未明立太子，我奉命率三十萬大軍屯戌守邊，您被派來做我的監軍，這意味著交給您國家重任啊！現在就僅憑信使的一封信就自殺，怎麼知道這詔書是真是假呢？”這時，使臣在旁催促扶蘇、蒙恬快按“聖旨”辦。在不容多加分析的情況下，為人忠厚的扶蘇，流著淚對蒙恬說：“父親讓兒子去死，又何必再多問呢？”遂拔劍自刎。蒙恬堅決不從，就被使臣抓起來關押在上郡陽周牢獄。使臣回去稟報後，趙高一夥如釋重負。其時正值盛夏，數日的耽擱，已使秦始皇的屍體開始腐爛發臭了，為掩蓋臭味，趙高令人把一石鮑魚裝在車上，用魚腥來掩蓋屍體的惡臭，然後晝夜兼程，趕回鹹陽，立即宣布胡亥為太子，並為秦始皇舉行了隆重的葬禮。葬禮結束後，胡亥正式登基，稱二世皇帝。趙高被任命為郎中令，全麵掌管宮中警衛，成了胡亥身邊最親近的決策者。
沙丘廢立陰謀得逞是趙高的勝利。此時，他麵對的已不是專權獨裁的秦始皇，而是一個由他一手扶植起來的胡亥。他完全可以操縱這個傀儡，一步步實現自己的野心了。
沙丘之變後，胡亥、趙高事事緊密配合，不同的是一個想坐穩皇位，而另一個，則為了掃除將來有可能阻止篡位的一切障礙。兩人都要誅鋤那些有可能危及他們的異己。
隨著趙高陰謀的一步步實現，他篡奪秦朝的條件也逐漸成熟，剩下的最大障礙，便是沙丘之變的同謀者李斯。因為李斯知道沙丘之謀的全部內幕，如果李斯不除，難免有朝一日使這一陰謀外泄。而李斯的存在，也構成趙高走向權力頂峰的絆腳石。為此，趙高精心地設計了一個借刀殺人的圈套。
一天，趙高哭喪著臉來見李斯，說：“丞相啊，現在關東的反叛者越來越多，而皇上卻壓根兒不放在心上，成天價急於修築什麼阿房宮，隻知道侍弄那些狗呀、馬呀之類的無用東西。我想勸諫他，但苦於自己職卑位賤，說上去他可能不會聽。您是先帝時的股肱大臣，說話有分量，何不去勸諫勸諫呢？”
李斯不知是計，反而深表同感地說：“您說得對，我是有責任這樣做的。這個想法，我也早已有了，隻是找不到機會。現在，陛下常居深宮，我很難找到進諫的機會。”
趙高見李斯上了鉤，便假意地說道：“如丞相果真要勸諫，我就給您留點意，一見他空閑下來，我就立即來稟報就是了。”
趙高深知胡亥已經沉緬酒色而不能自拔了，當然就十分討厭別人在他玩的興頭時來打擾。奸詐的趙高就瞅準胡亥在後宮擁姬挽妾、尋歡行樂到興致最濃的時候通知李斯說：“二世皇帝剛剛空下來，正可以見您。”李斯一聽，慌忙趕去求見，胡亥玩得正在興頭上，李斯貿然求見，引起胡亥的極度反感。一連幾次都是這樣，這一來把胡亥給徹底激惱了，氣呼呼地罵道：“李斯這個老賊，太不知趣了，我閑著沒事的時候，他不來奏事，一旦我玩得開心時，他就偏來找我奏事，一次一次地掃我的興，他這不是見我年輕好欺負嗎！”
趙高在一旁乘機進讒道：“像這樣下去，將是很危險的呀！”接著他向胡亥羅織了三條足以置李斯於死命的罪名：一是李斯參與沙丘之變，事後並未因此升官加爵，心存不滿，一心想著裂地稱王；二是李斯的兒子李由為三川郡守，吳廣等盜賊西進路過三川時，他未加以圍剿，這是因為陳勝是丞相老家鄰縣人，也算是“老鄉惜老鄉”。聽說李由和叛軍還有書信往來，隻是現在尚沒拿到證據；三是丞相功高震主，權重於皇帝。就這樣李斯在鹹陽執行腰斬，同時夷滅三族。
李斯被斬後，趙高掃除了麵前的一切障礙，官拜中丞相，“事無大小，輒決於高。”而此時的秦王朝，已處於風雨飄搖之中，朝不保夕。趙高眼看篡秦機會已到，遂在秦宮上演了一幕宮廷鬧劇—曆史上著名的“指鹿為馬”故事。
從此，秦宮上下更是噤若寒蟬了。趙高篡秦，已如囊中取物。
正當秦宮上下，人人鉗口，個個看趙高眼色行事，任他為所欲為之際，關外已是烽火連天，農民起義的熊熊烈火燃遍了關東大地。農民領袖陳勝、吳廣，以驚人的才能，“率罷散之卒，將數百之眾”，斬木為兵，揭竿而起，在不到半年的時間裏，屢屢挫敗，從淮河流域驟起而橫掃大河南北，以巨大的衝擊力搖撼著秦室的根基。以項羽為首的反秦義軍，更是所向披靡。在巨鹿一戰中，秦軍被打得落花流水，精銳喪失殆盡，大將王離被虜，秦軍統帥章邯所率主力又連連敗退。秦二世聞奏後派人前去斥責章邯，章邯懼怕獲罪，特派長史司馬欣前往鹹陽說明情況，結果在宮外等了三天也未被宣入宮中接見，趙高根本就不希望胡亥聽到他們的解釋。司馬欣見大事不好，急忙返歸軍營，又擔心趙高暗算，不敢從原道返回。趙高果然派人按原道追趕，沒有追上。司馬欣回到軍營，對章邯彙報說：“現在趙高把持了朝政，一切以趙高的意誌行事。您若有功於秦會被殺，無功於秦則必殺無疑。希望將軍能慎重考慮。”章邯思慮再三，最後率20萬人投降項羽，這使秦朝的武裝力量基本瓦解。
章邯的倒戈，給搖搖欲墜的秦王朝一個迎麵沉重打擊。不久，由原沛縣亭長劉邦所率的反秦義軍殺入了武關（今陝西丹鳳）。出於戰術的考慮，劉邦派人和趙高取得了聯係。此時的趙高既想苟延殘喘，又想火中取栗，於是就向劉邦提出了“滅秦宗室，分王關中”的要求，劉邦擔心其中有詐，沒有答應。趙高也擔心事泄，遂決定先發製人，發動政變，廢黜胡亥。