李信受命為秦軍統帥，與蒙恬一起率兵20萬對楚進攻。李信親自指揮秦主力軍，擊破楚軍，占領了平輿。蒙恬軍占領寢城。秦軍未遇楚軍重大抵抗，進占兩城後，渡過洪河東進。不料楚軍統帥項燕率楚軍主力，兼程追趕，沉重打擊了秦軍。李信戰敗，率軍逃往城父。楚軍乘勝猛追，秦軍早被三天三夜的戰鬥折磨得疲憊不堪，遂遭楚軍大敗，連失兩座城營，七名都尉陣亡，秦軍損失慘重。在城父蒙恬軍的掩護下，李信才得以逃回秦境。
秦軍慘敗，始皇帝大怒，卻更知堅定了滅楚的決心。李信失敗後，隻得由王翦來領兵伐楚。秦始皇隻好屈尊移駕頻陽，拜求王翦出任秦軍統帥。王翦仍以體病為由拒絕出戰。秦始皇則堅持請他出征。王翦此時方提出：“大王必不得已用臣，非60萬人不可”。秦始皇應允。王翦於是擔任秦軍統帥，率領60萬大軍對楚作戰。秦始皇親自送王翦至灞上。王翦向秦始皇討要了田宅後便帶兵東去。
公元前224年，王翦領兵至楚地，楚軍亦集合全國兵力抗秦。王翦大軍抵達楚國後，即令部隊在商水、上蔡、平輿一帶地區構築堅壘，安營紮寨，進行固守，楚軍數次挑釁，王翦並不出兵迎戰。每日，他隻是令士兵沐浴休息，飽食餐飯，並與士卒同飯同食。如此養精蓄銳多日，雙方相持數月。一天，王翦問士兵用什麼娛樂，有人回答說：“投擲石頭，跳遠比賽。”王翦聽後，突然發令出兵。此時楚軍將領項燕見秦軍數月不出，無奈之下隻好引軍東去。王翦即令全軍追擊楚軍，雙方交戰，楚軍兵敗東逃，秦軍追至蘄南，平定楚屬各地，並斬殺楚將項燕（一說項燕是兵敗自盡）。王翦率兵直取楚都壽春，俘虜楚王。僅一年多的時間，昔日強大的楚國，便為秦所吞。
原來，王翦根據長期作戰的經驗，了解楚軍鬥誌堅定，不易攻克。又恰值楚軍新破秦軍，銳氣正旺，若此時強攻，不僅沒有勝算，一旦行動不慎，便會功虧一簣。他通過分析，明白當時秦國已平定三國，後方支援穩定，物資充實，能夠打持久戰。而楚國在國力上遠差於秦國，經不起長期消耗。因此王翦帶軍入楚後，隻是堅守不出，意在讓軍隊休整待命，消耗敵軍士氣，待到楚軍疲乏轉移之時再一舉將其殲滅。
由此戰可見王翦之謀，他並不急於戰鬥，而是平心靜氣地拖延戰事，消磨敵人鬥誌。這完全是一場心理的攻堅戰。王翦以靜製動，以逸待勞，通過心理戰術，逐漸牽製敵人，於悄無聲處奪得作戰的主動權，輕鬆地戰勝敵軍。王翦吞並楚國後，秦始皇不禁讚揚他說：“老將軍王翦知用兵之多寡，真良將也！”
2.瞄準空當，抓住時機
長平一戰後，趙國雖遭受了嚴重的打擊，卻集聚了人心，趙國人民更加團結，齊心為保國而戰。在這種情況下，秦軍被破釜沉舟的趙國少年軍和魏韓救援軍打得狼狽撤退，損折了十萬之眾。
此時，王翦主動請纓，願率兵攻趙。在他看來，趙軍與魏韓聯軍雖然在此戰中大敗秦軍，但是他們是傾其所有，背水一戰，因此必然元氣大傷，更需要停戰修養。相較之下，秦軍在這場戰鬥中的損耗，於其強大的國力來講並無大礙，秦兵的士氣也因受挫而愈加高漲。加上當年巴蜀地區穀米大熟，而東方六國卻遭遇蝗災，糧產下降，天災人禍的突降，都為秦軍出擊提供了最佳時機。於是他將自己對當前情勢的分析說與秦始皇，並強調時不我待，機遇難尋，急求出兵。始皇聽後，當即采納了他的建議。
十天後，秦始皇命王翦率領三十萬大軍再次攻趙。在各州縣充足的糧草輜重供應下，秦軍輕裝上陣。他們的重裝都已在各地的前沿配備齊全，隻等大軍進至。疲憊至極的趙軍早已不堪一擊。王翦又充分發揮其善於鬥心的優勢，在戰前便已將敵軍的鬥誌打擊殆盡。秦軍幾乎兵不血刃，輕易拿下趙國九城。對於孤城邯鄲，王翦隻令軍隊將其三麵包圍，僅在通往秦國西北的走向留出一個缺口。其他各國此時已是自顧不暇，又懼怕秦軍的威力，哪裏敢發兵救助趙國。得不到救援的邯鄲，在被困三百四十一天後，己經餓得麵黃肌瘦的趙國人隻得出城投降，趙國遂亡。
3.基於形勢，謀於人心
無論是伐楚還是滅趙，王翦的謀略都是在人心上做文章，他“智”在善於從精神上摧毀敵人。多年的征戰使他明白，真正的強大是心靈的堅強，一切勇敢和堅守都來自內心。不僅是人，國家也一樣受到靈魂的支撐和支配。當一個國家的人民萬眾一心時，即使國力弱小，也難以戰勝，那種為最後的堅守而激發出的戰鬥力是十分可怕的。反之，若兵將軍心渙散，鬥誌頹靡，連希望都沒有了，何談奮戰？那種狀態下的軍隊，隻是驚弓之鳥，稍施以恫嚇便不攻自滅。垂危的楚國與趙國便是典型的例子。王翦深明此理，他掌握了兵法的精髓，即“攻心為上”，按此原則去排兵布陣，自然是攻無不克，戰無不勝。
不過，王翦的謀心之策均是建立在對國力戰況的正確認識與全麵分析之上的。隻有查清了敵我形勢的高下，才可能根據自身的條件，努力轉換形勢，占據有利地位。例如對楚一戰，秦國雖國力強大，但因外線作戰，其優勢地位便很可能絆於後方戰線過長。再看楚國，雖麵臨滅國，但國內的各種力量，在共同利益麵前也會齊心凝聚，拚死一搏，尤其在共禦外辱方麵可能因空前團結而增強戰鬥力。再者，楚國的大將項燕亦非等閑之輩，李信的戰敗足可以看出項燕的將才。正是基於各種情況的對比，王翦才斷定“楚非尋常大國，非做舉國決戰之心，不能輕言滅之。”於是要六十萬大軍，耗時一年左右才肯出擊，並非秦始皇所認為的“將老膽怯”。