討伐龜茲之役，可謂興師動眾。
龜茲不比高昌、焉耆，它可算得上是塔裏木盆地中實力最強的國家了。唐代龜茲國的領土比漢代時要大得多，幾乎占據了塔裏木盆地的北緣全部地區，在東西交通上占據重要的位置。
唐太宗任命左驍衛大將軍、北突厥降將阿史那社爾為昆丘道行軍大總管，右驍衛大將軍、鐵勒族降將契苾何力為副大總管，參加龜茲之役的兵力包括安西都護郭孝恪所部、鐵勒十三部落、北突厥、吐蕃、吐穀渾的軍隊，總計十餘萬人。
如此龐大的兵力對付龜茲，可見唐太宗勢在必得的決心。
在龜茲戰役發起之前，西突厥的阿史那賀魯向唐政府投降。
阿史那賀魯是西突厥前任可汗乙毗咄陸可汗的親信。乙毗咄陸可汗因為在瓜分戰利品一事上與部將衝突，最後部將們造反，隻好流亡。新上任的乙毗射匱可汗對前任可汗的殘餘力量不斷打擊，阿史那賀魯走投無路，隻好向大唐帝國投降。唐政府將阿史那賀魯安置在庭州，這時，阿史那賀魯聽說唐軍準備對龜茲發動進攻，馬上向唐太宗請求參加戰鬥，因為阿史那賀魯是西突厥人，對龜茲的地形十分熟悉，他自告奮勇願擔任唐軍的向導。
這將是西域規模最大的一場戰事。
對龜茲的戰爭，與唐帝國對其他國家發動的戰爭有很大的不同，這次作戰的統帥是阿史那社爾，副統帥為契苾何力，兩人均是番將，而遠征軍的主力，也多由歸降的遊牧部落騎兵所構成。這一方麵體現出唐太宗對胡人一視同仁的態度，另一方麵，則是充分利用胡人在沙漠地帶作戰能力強的優勢。
阿史那社爾可謂是少數民族將領中最為出類拔萃的人物。
阿史那社爾在歸降大唐之後，曾經以交河道行軍總管的身份，追隨侯君集參加征服高昌的戰爭。在統帥侯君集帶頭在高昌國掠奪金銀財寶的情況下，遠征軍很多將士也加入搶掠的行列，但阿史那社爾絲毫未取，這引起了唐太宗的注意。阿史那社爾在突厥頡利可汗時代，便表現出一名武士的風範，視金錢如糞土，視榮譽如生命，唐太宗對他的品行讚不絕口，從而對他給予高度信任。阿史那社爾曾追隨唐太宗征遼東，在戰鬥中身中流矢，但他忍痛拔出箭頭，上馬再戰，其在戰場上的悍勇，令唐太宗刮目相看。
龜茲戰役是從消滅處月、處密兩個西突厥的部落開始的。
時間是貞觀二十二年（648年）九月。
處月、處密兩個部落所在地臨近龜茲、焉耆、高昌，多次卷入這個區域的戰爭，在天山城戰役中，被郭孝恪重創。遠征軍統帥阿史那社爾認為，在進軍龜茲之前，必須要消滅這兩個突厥部落，以防其從背後發動襲擊。在十萬遠征軍麵前，處月、處密兩部落的命運可想而知，象征性抵擋一陣後，便向唐遠征軍投降。
為了達到發起龜茲戰役的突然性，阿史那社爾製訂一個作戰計劃，大軍將借道焉耆國，從焉耆國的西境穿過，出其不意地進入龜茲國的北部，兵分五路，向龜茲主要軍事據點發起進攻。
由於當時焉耆還臣服於西突厥，所以阿史那社爾並沒事先通知焉耆國王薛婆阿那支，準備強行穿越焉耆。焉耆國王大驚失色！焉耆西部是龜茲，東部是高昌，如果龜茲被唐軍攻陷，那麼焉耆國將無法生存。而且焉耆國王是西突厥所立，對於他這位國王，大唐帝國始終不承認其合法性。焉耆國王深知唇亡齒寒的道理，與其坐以待斃，不如將焉耆的軍隊撤入龜茲國內，與龜茲並肩作戰。
焉耆國王放棄焉耆的都城，將軍隊撤入龜茲的東部，協助龜茲抵抗唐遠征軍。阿史那社爾認為焉耆的軍事力量薄弱，便率先指揮主力猛攻焉耆軍，焉耆國王抵擋不住，兵敗被俘。阿史那社爾認為焉耆國王薛婆阿那支不過是西突厥人所立的傀儡國王，毫不客氣地下令將其推出斬首，並委任薛婆阿那支的堂弟先那準為新的國王，以穩定住東部的焉耆國。
解決焉耆國王之後，唐朝大軍繼續向龜茲的腹地挺進。
此時龜茲已經全國震動，遠征軍的前鋒已抵達距龜茲都城伊邏盧城（今新疆庫車）三百裏的磧口。唐軍的前鋒部隊是伊州刺史韓威的騎兵隊，共計一千餘人，跟在韓威騎兵隊後麵的，是右衛將軍曹繼叔的後續兵團。
龜茲國王布失畢親自率領五萬人的軍隊，駐守在多褐城，嚴陣以待。韓威的騎兵團率先向龜茲軍隊發動進攻，龜茲國王一看，嘿，唐軍騎兵才一千多人啊，不放在眼裏，便派出精銳部隊前往迎戰。剛一交鋒，韓威的騎兵團便假裝不敵，急急撤退。龜茲王一看，我眾敵寡，應當把這一千多人的唐軍消滅掉，以鼓舞士氣，便下令追擊。追出了三十裏外，曹繼叔指揮的後續兵團趕到，於是韓威的騎兵又調轉馬頭，猛撲向龜茲軍隊，龜茲軍大敗。韓、曹兵團窮追猛打，龜茲兵敗如山倒，結果多褐城也守不住了，一路後撤了五十裏，才緩過勁來。