方以智酷愛自然科學知識，自幼塾中誦讀之餘，即好窮物理，曾謂“不肖以智，有窮理極物之僻。”（《物理識》卷五）明清之季，西學東漸，方以智一麵秉承家教，以《易》學傳世，一麵又廣泛接觸傳教士，學習西學。經過孜孜不倦的努力，他終於在哲學和科學兩方麵都取得了很大成就，達到了相當的高度。
方以智學識淵博，《清史稿》本傳：“以智生有異秉，年十五群經子史略能背誦。博涉多通，自文、輿地、禮樂、律數、聲音、文字、書畫、醫藥、技勇之屬，皆能考其源流，析其旨趣。”這一評價並不過分，他在許多領域都有自己獨到見解。例如，在學術分類問題上，他把學術分為三類，：
“考測地之家，象數、律曆、音聲、醫藥之，皆質之通者也，皆物理也。專言治教，則宰理也。專言通幾，則所以為物之至理也。”（《通雅≈ap;#86;文章薪火》）
在這三種學術中，他講得比較多的是通幾與質測。他：
“寂感之蘊，深究其所自來，是曰通幾；物有其故，實考究之，大而元會，而草木蠢蠕，類其性情，征其好惡，推其常變，是曰質測。”（《物理識≈ap;#86;自序》）
可見，所謂通幾，是對事物發生根本原因的探討，而質測則要求腳踏實地考察事物變化原因，按特性予以整理分類，總結驗證已知規律，預測未來發展變化。顯然，通幾與質測是從研究目的和研究方法著眼對學術活動所做的分類。在中國，這種分類是方以智的獨創。
在文學方麵，方以智結合中國傳統的文學和當時傳教士傳入的西方文學，討論了地心學、九重、黃赤道、歲差、星宿、日月食、曆法等文學問題。對於西方文學知識，他非常重視，經常追蹤西方文學最新進展，例如他在討論體運動軌道問題時，就曾根據西方用望遠鏡觀發現金星有周相變化的事實，提出了金星、水星繞太陽運行的正確猜測。
方以智接受西方科技知識，並非盲從，而是經過自己的認真思考、消化。例如他對於西方地圓，就是首先考察了地圓賴以成立的觀測證據，然後才加以接受的。對於傳教士的錯誤法，他則予以批駁。例如傳教士曾，太陽半徑為地球半徑的160多倍，而太陽距地球隻有1600多萬裏，方以智指出這是錯誤的，因為據此計算（定地球圓周長約9萬裏），太陽的直徑就將近有日地距離的三分之一大，這顯然是不可能的。他運用自己的“光肥影瘦”理論，對這一問題做了解釋，指出人目所見的太陽圓麵比實際發光體要大，因此按幾何方法進行的測量並不準確。他的這一理論後來被《曆象考成》的作者所接受。
在物理學方麵，方以智更有諸多創見。他從氣一元論自然觀出發，提出一種樸素的光波動學，認為：
“氣凝為形，發為光聲，猶有未凝形之空氣與之摩蕩噓吸。故形之用，止於其分，而光聲之用，常溢於其餘：氣無空隙，互相轉應也。”（《物理識》卷一）
顯然，方以智認為，光的產生是由於氣受到激發的緣故。由於氣彌漫分布於所有空間，彼此間無任何空隙，被激發的氣必然要與周圍靜止的氣發生相互作用，“摩蕩噓吸”，將激發傳遞出去，這就形成了光的傳播。由此，方以智所描述的是一種樸素的光波動學。為了與近代光的電磁波動相區別，可以稱之為氣光波動。
從氣光波動的角度出發，方以智進一步提出了光不走直線的主張，他把它叫做光肥影瘦，認為光在傳播過程中，總要向幾何光學的陰影範圍內侵入，使有光區擴大，陰影區縮。他並且指出，由於光肥影瘦現象的存在，使得基於光線直進性質進行的測量得到的結果都不準確。他：
“物為形礙，其影易盡，聲與光常溢於物之數，聲不可見矣，光可見，測而測不準矣。”（《物理識》卷一）
為了證實自己的觀點，他還做了孔成像實驗，並且努力用自己的理論去解釋常見光學現象。所有這些，在物理學發展史上，都是很新鮮的。
另外，他對於光的反射和折射，對於聲音的發生、傳播、反射、隔音效應，對於色散，對於煉焦、比重、磁效應等諸多問題的記述，都是領先於同時代人的。
在生物醫學方麵，方以智也有諸多值得一提之處。他在其《物理識》一書中，記述有大量動植物的生態學內容和栽培、管理等知識。他引述了傳教士“腦主思維”之，介紹了他們關於人體骨骼、肌肉等方麵的知識，但剔除了傳教士所的“全能的上帝創造世界”之類的內容。他自己對於傳統醫學也素有研究，撰有多種醫學著作。遺憾的是這些著作傳世不多，我們難以窺其全貌。
方以智一生著述很多，計有一百餘種。其中最為流行的是《通雅》和《物理識》，前者是綜合性的名詞彙編書，後者是一部筆記，他的科學見解主要集中在這部書中。他的後期代表作是《藥地炮莊》和《東西均》，均為哲學著作，書中提出了一些很重要的哲學命題。他的著作中另外比較重要的還有《浮山文集》、《博依集》、《易餘》、《一貫問答》、《切韻源流》、《流寓草》、《周易圖象幾表》、《性故》、《學易綱宗》、《諸子燔痏》、《四韻定本》、《內經經絡》、《醫學會通》等。現存共二十餘種.
侯方域(1618一1654)，長於古文，尊唐宋八大家，有《壯悔堂集》。其散文往往能將班、馬傳記，韓、歐古文和傳奇手法熔為一爐，形成一種清新奇峭的風格，而尤以傳記散文見長。《李姬傳》》歌頌了明末秦淮名妓李香君明大義、辨是非，不阿附權貴的高尚品德。寫品行高潔、俠義美慧的李香君，栩栩如生，躍然紙上；同時也寫反麵人物阮大铖及其他人，均有聲有色，形象生動。文字簡練，敘事分明，情節曲折，具有短篇的特點。劇作家孔尚任後來借用《李姬傳》的主題創作了戲曲《桃花扇》。
“文人之文”的三位作家侯、魏、汪被稱為“清初三大家”。其中侯方域的散文較為突出。
清朝初年的著名戲劇家孔尚任創作的名劇《桃花扇》中的男主人公侯方域為商丘人。侯方域字朝宗，明末清初著名文學家。侯方域博學強記，因應試中抨擊時政，名落孫山。在流落南京時，結識秦淮名妓李香君。兩人一見鍾情，遂成佳偶。後為躲避閹黨餘孽追殺，與李香君分手。在有人逼香君再嫁之時，香君懷抱與侯方域定情時候贈的一把扇子欲尋自盡，鮮血濺到扇上。著名畫家楊龍友為香君的真情所動，在扇上就其血點畫出折枝桃花，成了流芳後世的“鶇花扇”。侯方域在曆經顛沛流離之後，返回家中，建“壯悔堂”，取其“壯年知悔”之意。從此在其間潛心於詩文創作，成就了《壯悔堂文集》和《四憶堂詩集》。李香君後來到侯方域身邊，死後亦葬在商丘，商丘古城南有“香君墓”。