長孫無忌是李治的舅舅，李治的母親——長孫皇後，是長孫無忌的妹妹。
正因如此，在李治成為太子的時候，長孫無忌起了決定性的作用。當時，與李治一同競爭的還有李世民的第三子：吳王李恪。
在李世民14個兒子當中，李恪是其中出類拔萃的一個，文武雙全，名望頗高，也是李世民心目中的太子人選。李恪為人低調，沒有表現出太大的野心，在朝野當中，沒有象長孫無忌這樣位高權重的大臣在李世民跟前替他說話。相反，長孫無忌堅定支持立李治為太子，還數次否定了李世民選用李恪的念頭。
長孫無忌擔心李恪日後形成勢力，對自己構成威脅，對李恪一直持敵視和排斥的態度。
另外，房玄齡和長孫無忌共同輔佐李世民，在數十年的官場生涯中，兩人的地位和權勢旗鼓相當，不分仲伯。兩人由最初的團結一致，發展到最後成為政治上的對手。
李世民在世時，兩人隻是暗中較勁，矛盾並沒有公開化。李世民去世後，缺少中間平衡力量，互相傾軋，一觸即發。
長孫無忌抓住了這個機會，對房家進行了致命的打擊，導致房家幾乎滅門。
李治原以為隻是一個家庭糾紛，沒想到拔出蘿卜帶出泥，在調查過程中，高陽公主和房遺愛的謀反計劃浮出水麵。
“玄武門之變”之後，最高當權者對“謀反”變得相當敏感，為了杜絕“非份之想”，不論涉及誰，一律從重從嚴處理，而且采用“誅連”的形式，對沒有參與、隻是受到牽連的人員，也要進行嚴厲的處罰，以儆效尤。
但是在另一方麵，“玄武門之變”的成功，也激發了一撥又一撥窺視皇權的人，甘願冒著殺頭的危險，前赴後繼，不斷發起挑戰。
為了活命，在長孫無忌的暗示之下，房遺愛誣陷李恪參與謀反。長孫無忌一手遮天，讓李恪蒙受不白之冤，無處申辯。
永徽四年（653年）二月，審理了三個多月的“房遺愛謀反案”終於塵埃落定。
長孫無忌將草擬的詔書呈給李治，上麵寫著：將房遺愛、薛萬徹、柴令武斬首；賜李元景、李恪、高陽公主、巴陵公主自盡；將宇文節、李道宗、執失思力流放嶺南；廢李恪的同母弟蜀王李愔為庶人，流放巴州（今四川巴中）；貶房遺直為春州銅陵（今廣東陽春）縣尉；將薛萬徹的弟弟薛萬備流放交州（今越南河內）；罷停房玄齡在宗廟中的配饗（以功臣身份配享於太宗別廟中的祭祀牌位）。
這樣的結果震驚文武百官，更出乎李治意料之外，他沒有想到一樁小小的非禮案，竟牽扯出這麼一件政治案件，涉案人員眾多，而且全部都是皇室宗親和當朝元老。李治曾希望挽留李元景和李恪兩人的性命，但被元老派阻止了。
李恪在接到賜死詔書後，仰天發下毒誓：“長孫無忌竊弄威權，構害良善，宗社有靈，當族滅不久！”
永徽四年的這樁皇室血案，因為牽連太多的宗室成員，對唐朝高層產生了重大影響，皇親國戚裏堪用的人才如李恪、李道宗、薛萬徹、執失思力等人皆沒能逃脫牽連，以至於後來武則天上台開始殘害李唐宗室的時候，已經沒有人能站出來阻止了。長孫無忌自己也最終被武則天清洗。
655年，李治決定廢掉王皇後，改立武則天為皇後，遭到長孫無忌和諸遂良等大臣的反對。混跡官場一生的長孫無忌，最終在晚年的時候，因看走眼而站錯隊，因此事得罪武則天，招致“其人之道還治其人之身”的結果。
659年，長孫無忌被誣獲罪，包括他的兒子們一起被罷官除名，流放嶺南，七月，被逼自縊。同年，李恪被初次平反。
705年，中宗複辟，恢複大唐，李元景和李恪得以追複爵位與封地，重新以親王禮改葬，至此，李恪才被徹底的昭雪平反。