毛澤東接到電報，光火了，回電說：現在不是走何路線問題，而是救死問題。如不停止攻擊，即將全軍覆滅，請立即要蔣下令停戰撤圍。……葉、項、饒主力尚在茂林原地，被數萬大軍圍攻，現已血戰八天，十分危險！
被迫還擊的新四軍，血戰七晝夜，因寡不敵眾，彈盡糧絕，七千多人壯烈犧牲，軍長葉挺被俘，副軍長項英遇害。這就是震驚中外的“皖南事變”。事變發生後，國民黨封鎖消息，掩蓋事實真相，顛倒黑白。1月17日，蔣介石公然宣布新四軍為“叛軍”，取消番號，並將葉挺交軍事法庭審判。
當“皖南事變”最後的消息通過延安電台傳給周恩來時，周恩來正在開會，慶祝《新華日報》創辦三周年。這張報紙連夜把周恩來關於這個事件的文章趕印出來，但卻被國民黨查扣了。周恩來抬頭望了一眼屋頂。樓上住著葉劍英。因為頂樓沒有窗，在這樣悶熱的夏天，葉劍英挪開了幾片瓦，在屋頂開了個洞透氣。後來一場傾盆大雨從洞口直灌室內，透過滿是縫隙的地板，流進周恩來的臥室和辦公室。那一天，他在屋裏打著傘會客。現在這一場政治風暴來臨，刮來的是腥風血雨……《新華日報》以開天窗表示沉默抗議。其中一處是周恩來奮筆疾書填上的：
千古奇冤，江南一葉，同室操戈，相煎何急！
他抓起電話，直接打給何應欽：“你們的行為，使親者痛，仇者快。你們做了日寇想做而做不到的事。你何應欽是中華民族的千古罪人！”隨即驅車到國民黨談判代表張衝處，當麵提出質問和抗議，再返回紅岩。
一些知名人士如侯外廬、翦伯讚等心急火燎，登門去看周恩來，擔心地問：“國共會不會從此破裂？抗戰會不會因此而夭折？”
周恩來笑了一下，氣憤地說：“黨的方針，就是爭取時局的好轉，但同時還要準備更壞的局麵出現。至於抗戰能不能繼續下去，那決不是蔣介石一人所能決定的！”
事實果然如此。
就在蔣介石絞殺新四軍時，他突然發現自己陷入了內外交困、空前孤立的狼狽境地，這是他根本沒有料想到的。更加出乎他意外的是，連日本軍隊也沒有因為他發動反共內戰而停止進攻。1月下旬，日軍發動豫南戰役，將國民黨軍隊15萬人包圍在平漢鐵路以東，兩軍發生激戰。他開始嚐到了自己釀造的苦酒。
他萬分焦灼的是：原先定於3月1日召開的國民參政會迫在眉睫。許多民主人士和無黨派人士表示，如果中共參政員缺席，會議也沒必要開了……羅斯福的代表居裏也留在重慶不走，據說是專等觀光國民參政會開會。他突然挺直腰，向彎腰曲背站著的陳布雷布置：“一定要把共產黨人拉進參政會來，你和周恩來聯係一下，我要與他好好談談！”