劉秀雖然當了皇帝，可這個皇帝僅僅占有河北、河南一部這麼一小塊地方。昔日大漢疆域遼闊，當時，赤眉擁兵百萬，占了漢都城長安；隴西大片被隗囂所占；巴蜀則由公孫述稱霸；東麵的山東、安徽一帶則群雄割據；地處北方邊境的幽州仍在動蕩之中。恢複漢室任重道遠，為此，劉秀開始了長達十二年的統一戰爭。
劉秀皇帝寶座還未曾坐幾天，關中地區發生激變，赤眉軍百萬之眾攻人長安，殺死更始帝，更始政權滅亡了。此時，劉秀先期派往關中地區的大將鄧禹也連連受挫。關中地區對劉秀政權非常重要，劉秀經過反複斟酌，決定派馮異去接替鄧禹的重任。
馮異人稱大樹將軍。這是因為馮異打仗時衝鋒在前，撤退時馮異在後，特別是馮異為人謙恭，辦事沉穩。平常走在路上，要是人多路窄，他定會站在路邊讓人先過，每回打完仗，其他將士為爭功勞，爭得麵紅耳赤，他則常常一個跑到樹下坐著，從不為自己爭功，久而久之，人們對馮異很尊敬就送他大樹將軍的稱號。
劉秀封馮異為征西將軍，臨走時，親自把他送到河的南岸，送馮異一輛專車，一口寶劍，囑咐他說：“三輔連年受災，又受赤眉、更始兵災，田園荒蕪，老百姓困苦到了極點，你這次去，主要是安撫百姓恢複生產，而不是攻城掠地，如果敵人投降了，你隻把他們主要頭領送到洛陽來，由朝廷處置，其他的人不要加罪，放他們回去種地就行了”。
馮異點頭牢記，劉秀才依依不舍地回到洛陽。此時關中地區饑饉達到空前的程度，城郭皆空，白骨蔽野，以致到了人相食的地步。赤眉再無法立足，隻好放棄長安，引軍東歸，這時候，他們的人馬仍有二三十萬。
馮異於是在華陰、湖縣之間憑天險築成一道防線，想以逸待勞，逼迫赤眉投降。赤眉軍接連發動幾次進攻，馮異都堅守不出，赤眉軍還以為馮異膽小不敢來戰，紛紛嘲笑他。
雙方相持五十多天，赤眉軍糧食快要耗光了，還不能突破馮異防線，不由焦急萬分。隻想快快衝過去，回到東邊自己的家園。
赤眉軍離開長安東返時，鄧禹曾認為有機可乘，指揮軍隊向赤眉進攻，結果反被赤眉打的大敗。劉秀得知給鄧禹發詔說：“你現在速避開敵鋒，回到關中休整。赤眉軍沒有糧食吃，一定會退回關東，我這裏已做好了部署，正等著他們哪！你不必為赤眉擔心，隻要把隊伍帶回來就行了。”
但是鄧禹不聽，他要將功補過，雪沒入長安的恥辱，要馮異和他聯合起來進攻赤眉軍。馮異勸他：“赤眉現在還有幾十萬眾，這些人都是亡命之徒，正急著和我們打仗，我們可不能上他們的當，幹擾了皇帝的安排。”