1914年8月，第一次世界大戰爆發，驅逐艦作為各國艦隊不可或缺的一部分，經常攜帶魚雷和水雷，頻繁進行艦隊警戒、布雷以及保護補給線的行動，同時裝備掃雷工具作為掃雷艦艇使用，甚至可以直接支援兩棲登陸作戰。
驅逐艦實施的首次大規模戰鬥發生在1914年，英、德兩國在赫爾戈蘭灣展開了一場海戰。同年9月5日，德國潛艇“U-21”號擊沉了英國客輪“巡路者”號。17天之後，德國“U-9”號潛艇在北海水域擊沉了3艘英國武裝客輪。從此，驅逐艦又被賦予了一項嶄新的任務——反潛。
起初，驅逐艦反潛的主要做法是以艦體直接撞擊潛艇或用炮火將其擊沉。因為一戰時期的潛艇還無法實現水下攻擊，所以，驅逐艦的反潛戰術相當奏效。但隨著潛艇技術突飛猛進的提高，驅逐艦的裝備也有了相應調整。德國發動無限製潛艇戰後，驅逐艦被安裝上了深水炸彈以充當反潛艦，因此，驅逐艦也成為商船隊的主要護航武器。
1916年，英國V級驅逐艦和後續的W級驅逐艦，艦體采用較高幹舷，裝備4英寸火炮以及三聯裝21英寸魚雷發射管。1917年，美國批準建造111艘“威克斯”級驅逐艦和162艘“克萊姆森”級驅逐艦，使驅逐艦由執行單一任務的小型艦艇演變成艦隊不可缺少的力量。隨著戰爭的發展，驅逐艦已經具備了多用途性，逐漸向大型化方向轉變，裝備的武器也更強。
第一次世界大戰結束後，世界大部分國家都中止了海軍武器建造計劃，隻有意大利和日本仍在執行戰時擴軍方案。因此，除這兩個國家以外，世界各國海軍在二戰中使用的驅逐艦大部分均為一戰結束後建造的。
1922年，美、英、法、意、日五國海軍簽訂了《華盛頓條約》（即《限製海軍軍備力量條約》），對航空母艦、戰列艦及重巡洋艦的噸位和數量進行了限製，從而為驅逐艦的發展提供了時機，導致它越造越大，航速越來越快。這時的驅逐艦，標準排水量為1500噸以上，裝備120~130毫米口徑火炮、533~610毫米口徑魚雷發射管。隨之而來的，是驅逐艦武器搭配和戰法的日益完善，1927年，日本建造的特型驅逐艦、“吹雪”級驅逐艦就是這一階段驅逐艦的典型代表。當時美國、英國、意大利和德國海軍普遍使用直徑21英寸的魚雷，而日本海軍已開始裝備直徑24英寸的強力魚雷。但日本方麵一直對此守口如瓶，視為國家機密。1933年，日軍又在驅逐艦上裝備了93式遠程汽動魚雷，航速為49節，最大航程達2萬米，是當時美國魚雷航程的3倍多。
在歐洲，驅逐艦的建造則走向兩個極端，大小不一。法國在一戰結束後繳獲了德國的“S-113”型驅逐艦，很受啟發，建造了一係列“超級驅逐艦”。他們的“美洲虎”級驅逐艦以及後續建造的“空想”級驅逐艦，標準排水量超過2000噸，甚至達到2500噸，通常被稱為“反驅逐艦驅逐艦”。在這種思想的指導下，20世紀30年代末，法國又建造了“莫加多爾”號驅逐艦。該艦排水量超過4000噸，裝有8門5.5英寸口徑大炮（4座雙聯裝）和10具魚雷發射管，火力甚至超過了英國《華盛頓條約》。
《華盛頓條約》是1922年2月6日，美國、英國、法國、意大利、日本五國，於1922年華盛頓會議期間，在華盛頓簽訂的關於限製海軍軍備的條約（即《限製海軍軍備力量條約》）。條約主要規定：
簽約各國須放棄各自的主力艦建造計劃，保持各自現有的主力艦。美、英兩國的主力艦總噸位各不得超過52.5萬噸；日本不得超過31.5萬噸；法國、意大利各不得超過17.5萬噸。締約國的主力艦單艦標準排水量不得超過3.5萬噸，主炮口徑不得超過16英寸。在役主力艦艦齡須滿20年後各締約國才可以在條約規定的噸位限製內建造替代艦等等。條約的有效期到1936年12月31日為止。
《華盛頓條約》簽訂之後，從1922年到1936年的15年間，史稱“海軍假日”時代。同時期建造的“阿雷蘇薩”級輕巡洋艦。因此，在二戰期間，美、英兩國經常將法國驅逐艦稱為輕巡洋艦。
由於當時簽訂的海軍軍控條約對600噸以下艦艇未作限製，意大利首先利用這一漏洞，開始建造600噸左右的小型驅逐艦，同時，他們的海軍武器設計師積極發揮聰明才智，想盡各種辦法減輕艦上武備的重量，比如將魚雷直徑縮小到了17.7英寸。這使得其他一些國家紛紛效仿。實戰表明，這種“增大版”的魚雷艇通常都有過載的弊病，很容易在氣象複雜的海麵上傾覆，而且作戰效能也遠遠不如真正的驅逐艦。當時，美國的“平甲板”式驅逐艦已全部過時，新型的驅逐艦直到20世紀30年代中期才開始出現。這是因為1930年簽訂的《倫敦海軍條約》一度對締約國——美國、英國、日本的驅逐艦排水量作出限製，要求不超過1500噸。美國嚴格遵守這一規定，不敢有絲毫越軌。美軍在二戰前建造的驅逐艦裝有5門5英寸口徑主炮，魚雷發射管的數量從8具增加到16具。從1939年開始，美國才開始大量建造驅逐艦，基本配置沒有什麼變化，隻是魚雷發射管減少到10具。