公元44年秋，平定交趾的馬援凱旋，為表彰馬援的功勳，光武帝劉秀特意命馬援單獨乘坐一輛兵車，接受洛陽百姓的歡迎，此時他的榮耀，已經到達人生頂峰。 五
經過了平羌、平交趾兩大戰役的勝利，馬援一時聲望頗高，成為東漢帝國的第一將星。馬援此時官居新息侯且位列九卿，可謂要官有官、要錢有錢，封建時代武將夢想得到的一切，他全都有了。此時馬援已是五十八歲高齡，放在今天，也是即將退休的歲數了。功成名就、頤養天年，閑來養養花種種草，貌似也是順理成章了。
但馬援是一個閑不住的人，何況此時東漢帝國的邊境依然不太平，雖然南方和西北都已經平定，但正北方卻戰火連連，匈奴和烏桓不停地擾邊。對於國家邊防，馬援一直苦心籌謀，他平定交趾歸來時，就曾獻上用交趾特產銅鼓做成的銅馬，進諫劉秀：國家要長治久安，必須要有一支精良的騎兵，要建立精良的騎兵，首先在於選擇戰馬。劉秀采納了馬援的建議，以馬援鑄造的銅馬，作為選拔天下戰馬的模本。而征戰一生的馬援，也抱定了獻身國防事業的決心，他曾經對好友孟冀說：“好男人就要戰死邊疆，用馬革裹著屍體運回來安葬，豈能在國家危難的時候沉迷於安逸的生活呢？”“馬革裹屍”一詞就是從此而來。
從交趾凱旋後僅一個月，馬援就再次奔向了戰場。當時匈奴和烏桓頻繁進犯北部邊疆，連漢帝國的皇家陵園也時常遭受侵擾。馬援隨即主動請纓，要求到邊疆禦敵。公元44年十二月開始，馬援帶兵在雁門、代地、上穀等地巡邏，多次擊敗匈奴、烏桓等軍隊的進犯。打到後來，強悍的匈奴和烏桓騎兵，見了馬援的戰旗竟主動遁逃，根本不敢接戰。之後南北匈奴分裂，南匈奴內附，北方邊疆暫時平靜。勞苦征戰的馬援，也就暫時安居於家。
到了公元48年，中國湖南常德地區，發生了一場意外的戰爭——五溪蠻族暴動。這場暴動本來動靜不大，劉秀派武威將軍劉尚前去征討，居然被打得大敗。聞聽軍報的馬援，再次主動請纓出征，這次光武帝因為他年事已高，沒有輕易答應。馬援不服，竟當場跨上戰馬，在宮門外奔馳一圈。馬援雖然已經六十二歲，卻白發飄飄神采飛揚，勃勃英雄之氣，讓一生閱人無數的劉秀當場讚歎：“好老漢，好老漢！”當場答應了馬援的請求。公元49年，馬援與中郎將耿舒、馬武等人統兵四萬遠征常德。
比起曆次出征之前的誌在必得，眼光出眾的馬援，這次卻預感到了即將到來的危險。出發之前，他對好友杜愔坦言了自己的擔憂：“這次跟隨我征戰的有好多權貴子弟，如果他們處處掣肘，南征一戰恐怕就難打了！”事情果然再次被他言中了，而且以一種極其悲傷的方式。
比起馬援曆次出征，五溪之戰貌似是最容易打的。論艱難困苦，遠不如當初南征交趾，論對手的彪悍程度，也不如匈奴與羌族，但這次又是最難打的，因為這次配屬馬援作戰的都是貴族的子弟，大多不是他的親信部將，打起仗來自然上下政令難調。這場戰爭一開始就蒙上了陰影。大軍到達湖北的時候，為了走哪一條路進入五溪的問題，馬援和中郎將耿舒發生了衝突，作為一名軍中的晚輩和下屬，耿舒仗著自己功臣子弟的身份，竟然當眾和馬援大吵大鬧，結果大軍在吵鬧中寸步難行，不得不上報劉秀裁決。最後雖然劉秀表態支持馬援，但這場戰爭的最大困難也凸顯出來。馬援這次統帥的是一支根本不聽命於自己的軍隊，還有一群驕橫跋扈的貴族子弟們，連選擇哪一條路進兵，都遭到這群少壯派軍官的抵製，又怎能保證他們在戰鬥中令行禁止，奮勇衝殺呢？
饒是如此，馬援還是迎難而上了，就像他當年在隴西帶兵一樣，他所做的依然是以身作則。軍隊打仗，他衝在最前麵，和敵人相持，他經常不顧危險，親臨第一線偵察敵情，飲食起居也極其簡樸，當兵的吃什麼他就吃什麼。他愛兵如子的做派，很快贏得了上下將士們的心，全軍上下一心，接連擊敗五溪蠻兵。大軍推進到五溪蠻族的巢穴——壺頭山地區，就在戰爭即將再次以勝利結束的時候，意外卻發生了——馬援病倒了。
馬援這個病，按照現在醫學的說法就是風濕，病根在他當年征討交趾的時候就落下了。凱旋之後的這幾年，他一直沒有得到休息，等到南征五溪的時候，又遭遇南方酷暑天氣，以至於迅速複發。經曆過戰場上多次生死時刻的他，這次再也難以支撐了，他像燃燒殆盡的火把一樣無情地熄滅。公元49年三月，一代名將馬援，在平五溪戰爭即將取得最後勝利之時，溘然病逝於軍中，當年“馬革裹屍”的豪言，竟然一語成讖。
但馬援至死沒有想到的是，他征戰一生，為國捐軀，不但沒有為他贏得尊重與榮寵，相反，使他在死後陷入一場風波。 六
馬援在五溪戰場以身作則，身先士卒，可以感動四萬漢軍將士，卻感動不了小人，比如耿舒之流。
耿舒很有來頭，他是東漢開國名將好畤侯耿弇的弟弟，說起來，耿家和馬援是頗有淵源的。馬援當年在三輔屯墾的時候，是耿弇的副將，兩人之間配合得非常不錯。耿弇也是東漢開國名將裏非常有名的一個，在劉秀爭天下的關鍵時期，正是他帶兵平定山東，定了當時的天下大局。在整個東漢開國戰爭中，耿弇共奪取州郡四十六個，城池三百多個，是雲台二十八將中戰功最卓著的，劉秀曾稱讚他為“韓信第二”。但哥哥是英雄，弟弟耿舒卻是渾蛋。馬援病倒之後，耿舒就寫信給哥哥打小報告，汙蔑馬援用兵不利，說馬援臨陣畏敵，指揮不利，導致前線戰局陷入困頓。不明真相的耿弇立刻將此事奏報給光武帝劉秀。開國第一名將的話，劉秀自然是相信的，立刻派自己的女婿——中郎將梁鬆去責備馬援，並命令他收繳馬援的指揮權。當梁鬆趕到前線的時候，馬援已經病逝於軍中了。
這個來責備馬援的梁鬆，其實也是個和馬援頗有淵源的人。他的父親梁統是馬援的好友，論起來，他該管馬援叫一聲“世伯”，但對這個“馬世伯”，梁鬆嫉恨很久。梁鬆平日裏以囂張跋扈著稱，並且時常帶著馬援的侄兒馬嚴四處瞎搞。馬援得知後，給侄兒寫信，將他狠狠地罵了一頓。劉秀得知此事後，把梁鬆叫來狠狠地訓了一頓，兩人的梁子就這麼結下了。此外馬援為人慷慨豪爽，是百分百的硬漢性格，梁鬆憑借著劉秀女婿的身份，平時目中無人，馬援卻不吃他這一套。有一次馬援和梁鬆見麵，梁鬆向他行禮，馬援卻泰然處之，別人問為什麼，馬援說：“我和他的父親是好友，現在如果和他行平輩禮，這不是亂了綱常輩分嗎？”就為這一句話，梁鬆徹底恨上了馬援，“世伯”的關係也不顧了。此時雖然馬援已死，梁鬆卻連死人也不放過，串通了耿舒等人聯名誣陷，硬說馬援貪汙受賄，並說他趁著南征的機會，曾經搜刮了一車珠寶回來。這一狀告得相當狠，光武帝劉秀為人以寬厚著稱，卻有一件事不能容忍——貪汙。上奏後，劉秀勃然大怒，當場下令收回馬援的侯爵位。結果，馬援的遺體被運送回洛陽後，家人竟不敢公開安葬，隻能草草找了一塊墳地掩埋。喪禮上，馬援平時的好友紛紛躲風頭，大多不敢來吊唁。劉秀還不罷休，竟然將馬援的妻兒子侄們用草索捆了，押到宮裏來問罪，當著眾大臣的麵，將梁鬆的奏折摔給他們全家。一代名將馬革裹屍，竟遭如此折辱，誠為可歎。
誣陷的把戲，在馬家親屬們看到奏疏後，很快被揭穿了。原來，馬援在南征交趾的時候，因南方濕熱患上了風濕病，這個風濕病伴隨他此後的一生。後來為了治病，馬援從南方買了一車形狀似珍珠的藥材回來，被指鹿為馬，說成是珍寶。明白原委的馬夫人，此後六次上書劉秀申訴冤情，並且請求馬援的好友幫忙。當時馬援的許多高官好友都紛紛回避，唯獨一個和馬援交情不深的小官朱勃大膽上書，陳訴馬援冤屈。劉秀最後也弄明白了事情原委，但處罰令已經下去了，倘若收回，皇家麵子何在。愛麵子的劉秀，雖然正式安葬了馬援，但是馬援的爵位和清白，卻始終沒有恢複。這樁冤案，一直到劉秀去世後，才由劉秀的兒子漢明帝劉莊平反。但之後劉莊立雲台二十八將時，因馬援是自己的嶽父（馬援的女兒是皇後），並未將他列進去。他的爵位，一直到了漢章帝在位時才恢複。公元78年，漢章帝冊封馬援為忠誠侯，這時距離馬援去世，已經過去了整整二十九年。
馬援死後，其家族的處境一度非常淒慘。馬援生前奉行“君子不黨”的原則，從不倚仗權勢拉幫結派，而且教導子孫要低調清白做人。但他不拉幫結派，也就得罪了想和他拉幫的權貴們。馬援雖然沙場風光，家庭生活卻很不幸，他的兩個兒子馬克卿和馬慧卿先後夭折，妻子也悲傷過度，從此臥病在床。幸運的是，馬援有一個好閨女，他的女兒馬氏（姓名已經失傳）當時才十歲，就主動主持起了家中的事物。但這個曾經顯赫的侯爵之家畢竟破落了，連當年和馬家定親的家族也紛紛退婚。早熟的馬氏，經其堂兄馬嚴上奏，得以入東宮侍奉太子。從小深得馬援真傳的馬氏，雖是女兒身，行事卻頗有其父之風，為人樸實寬厚，很快得到了太子劉莊以及皇後陰麗華的寵愛，被冊立為太子妃。馬援從小不愛學習，這位馬姑娘卻是一個學問淵博的人，不但漂亮，而且學識豐富，精通春秋楚辭。憑這些優勢，她終於在皇宮裏站住了腳，等到漢明帝劉莊即位後，她被冊封為皇後，成了母儀天下的人物。此後她兢兢業業，為漢明帝劉莊教化太子，並且以身作則，約束馬家宗族，一生建樹頗多，是中國曆史上著名的賢德皇後，去世後被尊為明德皇後。巧合的是，就在馬氏被冊封為皇後的那一年，當年誣陷馬援貪汙的駙馬爺梁鬆，因為私自接受郡縣賄賂，被漢明帝下獄，不久後病死於獄中，小人惡報，確實來得很“巧”。