1941年3月，警衛旗隊調防羅馬尼亞，在第40軍的編製下，參加了南斯拉夫和希臘戰役，在隨後的戰鬥裏，憑借摩托化的機動能力，連續實施側翼機動，為逼迫英軍撤往克裏特半島做出了貢獻。5月，在希臘的英軍投降後，警衛旗隊在希臘首都雅典舉行了勝利遊行，此時該師的總兵力為10796人，平均年齡19歲。
1941月6月，警衛旗隊再次歸屬南方集團軍群，開始了閃擊蘇聯的巴巴羅薩行動，7月時，南部集團軍群將攻擊目標轉向基輔，該師和黨衛軍第5維京師跟隨第11軍和第17軍在烏曼合圍了蘇軍第6、第12集團軍以及第18集團軍一部，共計23個步兵師、山地師和坦克師，俘虜十萬三千餘人，其中包括蘇第6和第12集團軍的指揮官官，繳獲裝甲戰鬥車輛317輛，火炮858門，反坦克炮和高射炮242門，載重汽車5000餘輛，鐵路列車12列，以及無數其他作戰物資，蘇軍傷亡在20萬人以上。烏曼會戰結束後，德軍離開該地，在寬大正麵上向第聶伯河推進。一路未遇敵較大抵抗，於8月的第3個星期進抵基輔與克列緬楚格間的第聶伯河一線。10月，警衛旗隊占領塔甘羅格後發現了6具黨衛軍士兵的屍體，他們是先前被俘後遭蘇聯內務部警察處決的。作為報複，暴怒的迪特裏希下令對投降的蘇軍士兵進行3天的大屠殺。在此次屠殺中，共有4000名蘇軍士兵慘遭殺害。11月，警衛旗隊推進到羅斯托夫近郊，頓河已經在望。全師開始和蘇軍士兵展開逐屋的爭奪，經過苦戰，羅斯托夫——這道“高加索的門戶”終於落入了德國人之手。由於酷寒的天氣和側翼戰線變動的影響，在取得這個成果後不久，又放棄了羅斯托夫，轉入頓涅茨河防禦戰之中。此戰警衛旗隊共俘獲10000名蘇軍戰俘，繳獲159門大炮，56輛坦克和2輛裝甲列車。
1942年6月時，警衛旗隊被調防至法國土倫進行休整擴編，在接下來舉行的穿越巴黎勝利閱兵式上，警衛旗隊接受了龍德施泰特元帥的檢閱。7月時，重新命名為“阿道夫·希特勒警衛旗隊”摩托化步兵師，同年10月，在補充了大量機械化裝備後，再次更名為“阿道夫·希特勒警衛旗隊”裝甲擲彈兵師，軍官約678人，全師人數約20166餘人。年底時，警衛旗隊師的部分成員作為骨幹調往正在組建的黨衛軍第9“霍亨施陶芬”裝甲師。
1943年1月，警衛隊旗師重返東線，被調往烏克蘭以阻擋蘇軍的冬季攻勢，全師在頓涅茨和第聶伯河之間與蘇俄軍隊鏖戰。2月，保羅·豪塞爾擅自決定從哈爾科夫撤退，這一舉動保住了幾個黨衛軍部隊，卻激怒了希特勒。到了3月，警衛旗隊師與帝國師和骷髏師共同組成的黨衛軍第1裝甲軍，在保羅·豪塞爾的指揮下，重新奪取了哈爾科夫。戰後，蘇聯官方宣稱警衛隊旗師將700名蘇軍傷員殺死在哈爾科夫市醫院的病床上。3月14日時，希特勒為迪特裏希的騎士十字勳章加上了雙劍飾。希特勒還告訴迪特裏希他打算抽調警衛隊旗師的軍官（包括團和連級軍官）去組成組建中的黨衛軍第1裝甲軍和黨衛軍第12“希特勒青年團”裝甲師的基本骨幹。6月，提奧多爾·威施正式接替迪特裏希，擔任警衛旗隊師的指揮官。7月，警衛旗隊師參加了東線空前規模的庫爾斯克戰役。該師向蘇軍防線突入了20公裏。7月13日：希特勒下令終止“堡壘行動”。
在整個戰役中全師損失了30％的戰鬥人員，共有474人陣亡，2753人受傷。在庫爾斯克戰役失敗後，盟友意大利的在戰爭中的接連失利，並且風傳盟軍將在意大利本土登陸後，法西斯領袖墨索裏尼被意大利政府逮捕，為了給軸心盟友打氣並把意大利牢牢的綁在納粹的戰車上，希特勒親自點名把警衛旗隊師派往了意大利，接到命令後，警衛旗隊師將所屬的坦克等重型裝備交給了帝國師和骷髏師，輕裝趕往意大利。抵達意大利後，占領了米蘭並接收了新的裝甲車輛。8月，在北意大利地區負責解除意軍的武裝。9月時，警衛旗隊師收到情報說意大利“叛軍”抓了2名黨衛軍軍官並計劃攻擊警衛旗隊師。據此，約阿希姆·派普下令用150毫米榴彈炮轟擊懷疑是“叛軍”據點的波維斯鎮，結果炸死了34名平民。（1968年，意大利政府就此控告派普犯有戰爭罪，但法庭因證據不足而無法定罪。）10月，正式升格為裝甲師的警衛旗隊師，其所屬的一個突擊炮營和衛生連調配給了黨衛軍第12“希特勒青年團”裝甲師。隨後再次返回東線，迅速投入了戰鬥，在蘇聯的日托米爾經曆連番惡戰後，損失慘重。並且在卡曼特斯波多裏斯克陷入蘇軍包圍圈，幸好被黨衛軍第2裝甲軍（下轄SS第9和SS第10兩個裝甲師）成功解圍，幸存下來的部隊前往法國和比利時的西北部進行休整重建。