已經官拜丞相、文信侯的呂不韋，自是富甲天下，沒人可以匹敵的了。按照商人見好就收以及做人明哲保身的哲學觀上，呂不韋此時最好的歸宿就是，退隱山林而顯赫一世。可是，他沒有這樣去做。而是想到了怎麼樣造就“千古一帝”。也是在這種時候，他的政治才能得到了“激活”。為培養趙政成為“千古一帝”，開始了其近似虐待一樣的授學方式：一是要求政兒要學會堅忍，忍常人之不能忍，終成常人難成之事；二是要求政兒學會在運動中形成正確的判斷和主張；三是培養政兒要成為政治人必須該有的隱忍、無喜怒的個性。始皇帝正是在呂不韋這樣苛刻的教學之下，形成了千古一帝該有的“殘酷、英武、果敢、自信、自強”的性格的。這些在呂不韋組織手下食客所編著的八覽、六論、十二紀，共二十多萬言，其中包括了天地萬物古往今來的事理的《呂氏春秋》中，隨處可見。
秦主政八年(前239年)，嬴政二十一歲了，按照秦國慣例，明年就要舉行冠禮，開始親自執政了。如前所述呂不韋不早不晚，就在這一年，把早已開始編纂的《呂氏春秋》拋出來了。很明顯，這是做給秦王政看的；是要借此表明自己是秦國真正的理論權威，要秦王政親政後，能按照他製定的施政方針行事。但是秦王政卻偏偏不是呂不韋所希望的那樣順從的君主。他生性專斷驕橫又雄才大略，根本不會聽從呂不韋的擺布，也絕不會容忍呂不韋的權勢。
隨著秦國統一戰爭的不斷勝利，呂不韋的權勢也日益擴大，取得的封地也越來越多。他最初“食藍田十二縣”，後來又“食河南、洛陽十萬戶”，接著燕國又送他河間十城作為封邑。呂不韋這樣擁有三大食邑和“家僮萬人”，是秦國以來相邦所未有的。呂不韋預期的“無數之利”似乎是全部兌現了。
作為一個商人入仕，呂不韋可謂得心應手，他將經營中的某些策略，化為政治權術，在仕途中曾一帆風順，成為秦王朝大權在握的人物。在秦莊襄王時期和秦王政的前幾年，呂不韋抱著“欲以並天下”的心願，為秦的統一事業做出了貢獻。在秦始皇親政之後，這位暴君對呂不韋便不買賬了，尤其是秦始皇信奉有神論，主張縱欲，重迷信，相信人間有長生不老藥，而呂不韋則是無神論者，而且提倡官天下、民本思想，而且還堅持君主要任賢、重農業等秦始皇不喜歡的思想。但是呂不韋是：—個外來的客卿，現在權勢如此大，財富如此多，不能不引起秦王室的忌恨。於是秦王政與呂不韋為爭奪最高政治權力的鬥爭就不可避免了，當然，呂不韋的末日就不遠了，他的失寵是順理成章的事。
呂不韋和秦王政都主張統一，這使他們都成為中國曆史上傑出的人物，但是在哲學觀點、政治學說和其它政治傾向上兩人是有不同的。秦王政十分信仰法家韓非的政治學說，這與呂不韋的政治學說不少地方是針鋒相對的。韓非反對“太臣專權”，認為這會造成“主失勢而臣得國”。而呂不韋正是個專，權的大臣。韓非反對講“仁義”，主張“以法為教”，“以吏為師”，“以斬首為勇”。而呂不韋是主張講仁義、講義兵、反對隻講嚴刑峻法、反對殺無罪之民的。呂不韋主張國君要“處虛”不必過問具體政務，而秦王政卻主張所有國家大事，包括一切刑事案件，都要由他專斷。權力的爭奪、政見的分歧，看來是無法彌合的。
而這一衝突的爆發，其導火線卻是“嫪毐事件”。事情是這樣的：據說呂不韋早就和秦王政的母親私通，後來秦王政長大了，呂不韋怕秦王政發覺，就讓自己的門客“大陰人”嫪毐假充宦官，混入宮內，代替自己，與太後私通。嫪毐和太後生了兩個私生子，很得太後寵幸。甚至封為長信侯，得到山陽和河西、太原兩郡作封地。他還和太後密謀：嬴政一死，就把私生子立為繼承人。
秦王政九年(前238年)秦王政到秦故都雍誠蘄年宮舉行冠禮，嫪毐乘此偷了秦王的禦璽和太後的璽印發兵作亂。早有戒備的秦王政即令呂不韋、昌平君、昌文君等率軍反擊叛軍，鹹陽一戰，叛軍潰敗，嫪毐倉皇而逃。後被捕車裂，滅其三族。一年後秦王政借口呂不韋與政變有牽連，罷了他的相位。歲末，各諸侯國的使者及賓客相望於道，謁見呂不韋。秦王恐他謀反，便賜信給他說：“先生您對秦有什麼功勞？秦封您於河南，食俸十萬戶。先生您和秦有何親緣？而號稱仲父。於是命呂不韋和其家屬遷居蜀地.”呂不韋想，照此日奪月銷，恐最後被誅，於是就飲鴆自殺了。呂不韋死後，他的門客偷偷埋葬了他。嬴政知道後，又分別對他們作了處罰。這場鬥爭以秦王政的勝利而告結束。
秦王政似乎是取得了全勝，親自掌權後更是把《呂氏春秋》拋在腦後。他遵循法家韓非的思想，固然讓他加速了統一的步伐，立下了不朽的功勳，但是他濫用民力，強征賦役，嚴刑峻法，濫殺百姓，又很快加劇了國內的階級矛盾，以致於秦始皇死後不久，秦朝就滅亡了。這當然又是秦始皇始料所不及的。有的史學家認為，如果秦始皇采用《呂氏春秋》作為他的施政方針，秦王朝或許會長治久安的。西漢初年鑒於秦王朝速亡的教訓，統治者不得不采用“清靜無為，與民休息”的黃老之說，使漢初的政治安定、經濟恢複。這也可以證明《呂氏春秋》的政治學說在封建大一統的各色理論中，並非一無可取。
仰視呂不韋，是因為他知道什麼為輕什麼為重，輕重緩急中怎麼緩解扼殺性情所帶來的困煩。比如他處置自己和趙姬的感情糾葛以及安撫趙姬身體需要上的果敢、及時。
總起來看，呂不韋作為戰國後期由分裂走向統一這一曆史轉變時期的封建地主階級政治家和思想家，他的曆史地位和曆史功績是不容抹殺的。他兩任秦國相邦，主持朝政，在政治、經濟、軍事、思想方麵為秦統一準備了有利條件，打下了基礎。他主持編寫的《呂氏春秋》為封建大一統的理論作了新的探索。盡管他和秦始皇政見有所不同，．又發生了激烈的權力衝突，但是事實說明秦始皇的統一與呂不韋的功業有不可分割的聯係。呂不韋作為一名由商人躍上政治舞台的政治家，固然表現了唯利是圖、貪求權勢的特點。但總其一生，他對秦統一事業的貢獻是巨大的，他不愧為中國古代傑出的政治家、思想家。