10月，石達開回到天京。在經過楊秀清和韋昌輝的事情之後，洪秀全對石達開並不放心，於是封其兄長洪仁發為安王、洪仁達為福王，與石達開一起同理政事，來對他進行牽製。1857年，石達開離開天京，使得太平軍的兵力大大分散和削弱。
離開洪秀全之後，石達開的部隊在江西、浙江和福建等地活動，但卻屢戰不利。後又轉戰於湖南、廣西、湖北、四川、雲南以及貴州等省，雖然屢次擊敗清軍，但始終是孤軍奮戰，部隊的戰鬥力也日益削弱。1863年，石達開在四川大渡河紫打地被清軍剿滅。
在太平天國領導集團分裂之後，洪秀全為力挽狂瀾，提拔了陳玉成、李秀成和李世賢等一批青年將領。
在石達開離開後，清廷趁勢派兵圍困天京。1858年，陳玉成和李秀成等聯合作戰，先後在皖北、浦口等地對清軍作戰取得勝利，解除了江北清軍對天京的封鎖，進而大敗湘軍，穩定了天京上遊的局勢。
1859年，洪仁玕從香港來到天津，被封為幹王，此後不久，洪秀全又先後封陳玉成為英王、李秀成為忠王，其他將領也都陸續得到冊封。
洪仁玕在香港接觸到西方資本主義國家的一些情況，向洪秀全提出了《資政新編》，其內容具有鮮明的資本主義色彩，也十分符合社會發展的客觀要求，但由於當時缺少必要的條件，這些政策並未能得到實施。
1860年5月，太平軍擊潰江南大營，順利解除其對天京的包圍，並乘勝追擊，接連攻克丹陽、常州以及無錫等地。此後太平軍又相繼攻克蘇州、嘉興等州縣，建立了以蘇州為首府的蘇福省。
在太平軍向南方發展的同時，曾國藩的湘軍包圍了安慶，安慶是太平軍與皖北撚軍的聯係紐帶，同時也是保證天京糧草供應的戰略要地。其時，清朝廷取得了外國侵略者的幫助，太平軍除了麵對曾國藩的湘軍之外，還遭到了外國侵略者的攻擊。1861年9月，安慶失守，次年，陳玉成在與清軍激戰中被俘，之後英勇就義。
太平軍雖然占有了蘇浙一帶，但是卻仍然無法扭轉其不利的軍事局麵。外國侵略軍和清軍相聯合，共同將矛頭指向太平軍，雖然在英勇抵抗的過程中，太平軍也曾獲得一些驕人的戰績，但整個戰場的被動局麵卻已經無法扭轉。到1864年3月杭州失守之際，太平軍在浙江的據點已經全部瓦解。同年，洪秀全病逝，其子洪天貴福繼位為幼天王。7月，天京陷落。李秀成突圍之後被俘，後被曾國藩殺害。洪仁玕在江西被俘，從容就義。太平軍的殘餘勢力在天京陷落之後仍然繼續堅持武裝鬥爭。江南太平軍殘餘勢力於1866年失敗。江北太平軍與撚軍會和，戰鬥到1868年宣告失敗。太平天國失敗後，清朝廷得以有餘力，先後鎮壓了西南地區各族人民的起義。
雖然太平天國起義最終失敗了，但它卻沉重地打擊了清王朝的統治和外國資本主義的侵略勢力，在中國曆史上留下了不朽的篇章。
愛國救亡的洋務運動
在兩次鴉片戰爭以後，西方列強倚仗不平等條約取得了對華的種種特權，開始展開對中國大規模的經濟侵略。在海關總稅務司成立之後，總稅務司一職更是長期由英國人赫德等擔任，隨著關稅在清朝廷歲入中比重的增長，其地位也日益重要，對清朝廷的影響日益增強。
此時的中國對於外國資產階級而言，既是銷售市場，同時也是榨取原料的基地。外國對中國傾銷的大量商品對中國原本的經濟結構產生了強烈的衝擊。例如外國售價低廉的棉紗和棉布等棉紡織品的大量進口，對中國的手工棉紡織業造成了巨大的衝擊，使得中國手工棉紡織業者大量失業，其他的手工業也相應遭到了破壞。
而此時，中國對外出口的主要商品還是以農產品為主，這些產品在出口貿易中，幾乎全被外國洋行所控製，以極其低廉的價格遭到外國商人的掠奪。
為了便於在中國傾銷商品以及掠奪原料，1862年，美國旗昌洋行設立了第一家專業的輪船公司，此後英國太古、怡和兩家輪船公司也相繼成立，很快壟斷了中國沿海和內河的航運，嚴重打擊了中國舊式帆船運輸業。
除此之外，外國資本主義勢力還陸續在中國設立了銀行，吸收存款，發行紙幣，經營國內外的彙兌，並貸款給清朝廷，一步步掌控了中國的金融市場。
在第二次鴉片戰爭的過程中，一部分清朝官員如曾國藩、李鴻章以及左宗棠等人看到了西方堅船利炮的重大作用，對其大加讚賞。這一部分官員開始意識到為了維持清王朝的統治，必須要在軍事以及工業技術等方麵向西方展開學習。