偏偏1649年福建沿海橫遭天災，糧食減產嚴重，幾乎到了“鬥米千錢”的地步，拿錢都買不到糧食。而這時期，鄭成功在戰場上連戰連捷。從是年正月開始，鄭成功先以施琅為將，率軍攻克漳浦。這是鄭成功自起兵以來，攻克的第一塊根據地。之後又攻克了雲霄鎮。在經過數年海島蟄伏後，他的觸角終於在大陸開始了擴展。偏偏此時糧食問題拖了後腿。之後與清軍的幾次戰鬥，皆因為糧食供應不利而退兵。困境之下，鄭成功幹出了一件自斷臂膀的錯事：南攻潮州。
潮州，是當時東南地區的糧倉，此地物產豐富、儲糧充足。按照當時清王朝福建總督陳錦的估算，該城的糧食儲量足夠養活十萬大軍。雖略有誇張，但養活鄭成功是沒問題的。問題是，此時的潮州是南明永曆王朝的地盤。
鄭成功要攻潮州，首先是因為私怨。此時鎮守潮州的守將，是南明重臣李成棟的親信郝尚九。這個李成棟算是鄭成功的“老熟人”了，他本是農民軍的一員，後來投奔了弘光政權。弘光政權敗亡後，又投降了清王朝，做了清王朝平滅隆武政權的急先鋒。後來因為內部矛盾，又和清朝翻了臉，搖身一變成了南明永曆政權的重臣。對這樣的人物，鄭成功向來是鄙視的。雙方摩擦不斷。作為李成棟的親信，又是鄭成功的鄰居，郝尚九自然也和鄭成功不對付。鄭成功在與清軍作戰時，曾多次遣使，向郝尚九討糧，皆被他拒絕。鄭成功大怒。你不給，那我就自己來拿。
打潮州的另一個重要原因，就是潮州重要的戰略地位。如果得到了潮州，也就等於得到了一個重要的糧食產地。對於一直缺少地盤的鄭成功來說，自然是極為重要的。
可是再重要，鄭成功還是忘記了一個原則問題：李成棟縱然千般卑鄙，此時卻已是他的同僚；郝尚九再怎麼不對付，卻也是他的友軍，一旦開戰，就是內訌，後果自然是嚴重的。
但鄭成功是管不了這麼多的。自這年四月起，鄭成功開始不斷侵擾潮州，先是派人到潮州征糧，遭到郝尚九痛擊，這下給了他開戰口實。從七月開始，鄭成功動用兵力上萬，數次攻打潮州，郝尚九也以硬對硬，率領主力和鄭成功鏖戰。雙方在海陽、惠陽、揭陽、普寧等地大打出手。郝尚九雖然勇猛，卻還是架不住鄭成功更狠。打到次年二月，已被鄭成功攻城掠地，隻剩下潮州孤城苦苦支撐。期間郝尚九曾多次向南明永曆朝廷上奏訴苦，請求朝廷為他做主。可南明朝廷又哪裏管得了，隻好不斷派大臣調停，甚至加封鄭成功為“延平公”，請求鄭成功收手。但得勝不饒人的鄭成功不管不顧，非要滅了郝尚九不可。正當鄭成功猛攻潮州的時候，清軍由尚之信、耿繼茂率領，大舉進犯廣東。郝尚九聞訊後火速歸降，結果在清軍夾擊下，強弩之末的鄭成功再度敗退，不得已退回福建。惡戰半年，反而給死對頭做了嫁衣裳。
潮州之戰，無論對鄭成功本人，還是對南明永曆政府，後果都是災難性的。作為糧倉的潮州最終落到了清王朝手中。隨後清王朝大舉南下，逐步吞並廣東各地，把永曆朝廷趕到了大西南地區，和鄭成功之間的聯係也因此隔絕。原本大好的形勢從此快速惡化。但更重要的是，鄭成功性格中最重要的弱點——偏狹，也因此暴露無遺。僅僅因為貪圖一點糧食，外加一些私怨，就不管不顧地衝動行事，最終葬送大好局麵。“衝動是魔鬼”的錯誤，在他起兵後是第一次犯，但絕不是最後一次。
攻打潮州的“衝動”，給鄭成功帶來了“魔鬼”一般的後果。損失大量兵馬是小事，清軍趁機大肆攻打廣東，導致永曆政權幾乎崩潰卻是大事。但衝動之後，鄭成功還是做出了一個冷靜的決定：取廈門。
和潮州一樣，廈門此時也是南明的地盤，而且掌握在同是鄭家宗族的鄭彩手裏，怎麼看也是不該取的。但鄭成功此時取卻是正確的。首先，這個鄭彩不是什麼好東西，他以專橫暴虐著稱，在當地橫征暴斂，民憤極大。其次，廈門掌握著當年鄭芝龍對外貿易的重要航線，鄭成功所在的鼓浪嶼，比起來隻能算旁支。最重要的是，奪取了廈門，也就等於將原本分散的鄭家力量，完全整合到自己的手裏。抗清的底氣，也就壯了。
當然，吸取潮州之戰的教訓，這次鄭成功不敢輕易動兵了，他選擇的是智取。1650年中秋節，廈門守將鄭彩外出，城中隻留了部將鄭聯等人，鄭成功假裝前來拜訪。進了廈門後，鄭成功的士兵來了場快速的特種兵斬首行動，當場殺死鄭聯，控製廈門城。鄭彩聞訊，雖憤懣卻也無奈，又怕鄭成功來打，隻得主動低頭，將手中兵權悉數交出，自己歸家養老。整個行動從開始到結束，前後不過三天。而給鄭成功獻上智取之計的，正是此時他最信任的部將施琅。
廈門的獲得，對於鄭成功來說，可以說是“失之東隅，收之桑榆”。沒得到潮州這個糧倉，反而得到了廈門這個貿易航線，以及原本隸屬於鄭聯、鄭彩的大批船隻。從此開始才可以說，他繼承了父親鄭芝龍海上貿易霸主的地位。晚明開始形成的日本—福建—東南亞的海上航路，從此開始暢通無阻。鄭芝龍當年的“保護費”事業，也被鄭成功繼續做了下去，他的水師重新遍布東亞海洋，控製航路。他的“仁義禮智信”五路艦隊，被他擴充成“海路五行”。從1650年奪取廈門起，每年鄭家出海的商船，總數在五十艘以上。原本由鄭芝龍控製的東亞海洋航線，從此由他掌握。這在後來收複台灣的戰爭中，起到了極其關鍵的作用。
然而另一個決定後來台灣命運的事情，也在隨後發生了，原因還是鄭成功的衝動。
鄭成功從1646年起兵後，之所以能屢獲戰果，固然是因為他個人的軍事才能，卻更與麾下的精兵猛將分不開。其中之一就是施琅。比起其他部將來，施琅更像一個智將，不但作戰勇猛，更兼眼光獨到。當年攻克漳浦，就是他用計智取。輕取廈門的戰略也是由他製定。僅此兩條，對於鄭成功事業的拓展，就是意義非凡。
但意義非凡的施琅，在鄭成功軍中並未獲得非凡的地位。原因之一，還是他的“叛徒”身份。鄭成功從小受忠義思想訓導，雖然治軍時也強調公正待人，但從內心裏說，對叛徒還是歧視的。偏偏施琅就是個多次做過叛徒的人，最早是鄭芝龍的部下，後來又投靠了清朝，再後來投靠了他。這樣的人，想讓鄭成功喜歡是很難的。
外加鄭成功比較愛衝動，更兼氣量偏狹。偏偏施琅也是個極有性格的人，此人最大的毛病就是恃才傲物。兩個有性格的人碰一起，摩擦也就不斷了。
但兩人真正的交惡，卻是源於廈門失守。
1651年在廈門站穩腳跟的鄭成功，又意圖拓展廣東地區了。他和叔叔鄭鴻逵一道帶兵南下，留另一個叔叔鄭芝莞留守廈門。對這個決定，鄭軍上下大多同意，唯獨唱反調的還是施琅。他看得很清楚，此時清王朝在廣東屯有重兵，不是鄭成功說打就能打的。可幾番反對，除了被鄭成功臭罵一頓，勒令留守廈門外，幾乎毫無作用。事實再次證明了施琅的判斷。鄭成功前腳剛走，後腳清軍泉州總兵馬得功部就竄犯廈門。廈門守將鄭芝莞被嚇得拔腿就跑。危急時刻，施琅僅帶六十餘人奮勇拚殺，擊斃馬得功之弟，硬是殺退清軍，但鄭家囤積在當地的財富，乃至部分家眷，都盡數被清軍擄走。消息傳來時，正在廣東奮戰的鄭軍官兵聞訊，軍營裏居然一片嚎啕大哭之聲，足見損失慘重。
損失很慘重，鄭成功很憤怒，被人摸了老窩不算，更憤怒的，卻是鄭家老一輩的那群渾人。對於鄭成功有提攜之恩的鄭鴻逵，也因臨陣猶豫，未能追擊清軍，而遭鄭成功怒罵。一輩子很有眼光的鄭鴻逵這次也識趣，連忙交出兵權，學鄭彩回家養老去了。對鄭成功來說，這也算是因禍得福。從此鄭家的所有軍隊，已經全部掌握在他一人手中。鄭成功仍然餘怒未消，在回來後大罵道：“家門如此，與擄何幹。”
憤怒的鄭成功決定整頓，先是臨陣脫逃的鄭芝莞。雖有眾人說情，還是被鄭成功一刀砍了，此舉立刻震懾全軍。接著開始整頓軍隊紀律，在廈門設立“五軍製”，加強管理。陸軍分為七十二鎮，海軍分為二十鎮，在廈門周邊的銅山、南澳、閩安諸島設置防禦，形成連環防禦地帶。苦心經營之下，鄭家軍紀煥然一新，戰力大增。
但如此苦心，還是犯了個看似微不足道的小錯誤，最後捅了大婁子：對施琅的處理。
在廈門之戰中，施琅是有功的，不是他率軍力戰，恐怕清軍不隻是劫掠，估計當年南安慘案的一幕也要重演。但如此大功，鄭成功卻隻賞了二百兩紋銀，從心裏，他對施琅還是不待見。如此賞罰不明，施琅自然心裏憋氣。偏又出了一件小事。施琅的一個親兵曾德違反紀律，施琅本要處罰，但這個親兵實在不是省油的燈，跑到鄭成功處告狀。一向處事公正的鄭成功這次卻犯了大糊塗。他輕信了曾德的花言巧語，反而赦免曾德無罪。這事要擱在別的將領身上，估計也就忍氣吞聲了，但施琅怎是能忍的人。他二話不說，帶兵衝進營帳，當場將曾德綁起來砍了。等鄭成功派人傳令赦免的時候，看到的卻是曾德的腦袋。麵對鄭成功的怒氣，施琅本人也理直氣壯，他昂首回答說：“您不是說要紀律嚴明嗎？我就是照您說的做的。”
這事要擱在胸懷寬廣的將帥身上，也就不算事了，但鄭成功性格偏狹，眼見施琅如此“有性格”，鄭成功勃然大怒，竟當場將施琅一家逮捕。按說事情到這裏也還有轉圜餘地。施琅作戰勇猛，在士卒中威信很高，和藍登等部將也交好。事發後，諸將紛紛為他說情。但施琅本人受不了這個氣，趁著鄭軍防備鬆懈，竟然偷偷跑了。跑出去沒地方待，幹脆一跺腳投奔了清軍。這下可就完了。為了殺一儆百，鄭成功幹脆把施琅的父親與弟弟一並殺害。從此，這兩個有性格的人，走上了徹底的決裂與對立。而他們倆都沒想到的是，對立一輩子的結果，竟是在台灣島上殊途同歸。
台灣的事情算是後話。在當時，施琅的叛逃，並未給鄭成功的事業帶來太大影響。起初清政府並不信任施琅，僅給了他同安副將的官職。鄭成功的事業依然蒸蒸日上。廈門、金門這兩塊根據地的鞏固，不但讓他有了穩固的根據地，更借機通商世界。依他的部將馮世成的建議，他正式修書日本，簽署了長期貿易協議，貿易網絡北至日本，南至菲律賓、印度尼西亞。除了他個人名下的貿易外，他還大力鼓勵私人貿易，給私人船隻發“商牌”，征收商業稅，並保護私人商業利益。在經濟上收獲頗豐的同時，在政治上他也獲得了重要收獲：屢遭敗績的魯王監國政權，在走投無路後向他投誠，寄居在廈門地區。這個王爺的到來，也讓他有了一張擴展勢力的招牌。散布在浙東沿海的抗清勢力，也因此和他搭上了線。他的直接控製區域也在擴大。到1653年的時候，他已經擁有了海澄、長泰、普陽等內陸據點。尤其是發生在1651年至1653年的漳州、海澄之戰中，鄭成功以圍點打援的戰術，相繼殺敗清朝福建總督陳錦、漢八旗名將金厲。至是年四月，鄭成功在海澄保衛戰中，以火攻戰法大破金厲大軍。屢遭失敗的清軍，不得不主動與鄭成功議和。這之後的鄭成功，和清軍時戰時和，假借“議和”為由，暗自壯大實力，期間還曾一度收複舟山群島，攻打浙江沿海。為了對付鄭成功，清政府做出“遷界禁海”的決定，將沿海邊民盡數遷入大陸，斷絕海外貿易，即曆史上著名的“海禁”。但別的地方“禁”，鄭成功的地盤廈門卻禁不了。結果除了造成鄭成功壟斷航線，獲得暴利外，其實收效甚微。這期間的鄭成功，依然圍繞著福建漳州、泉州等地，和清軍反複拉鋸，同時與南明另一位抗清名將李定國密切配合，在東南、西南兩個戰場上持續給清王朝以打擊。大清這個龐然大物，被折騰得氣喘籲籲。