就這期間，鄭成功依然犯了“衝動是魔鬼”的錯誤。比如在1656年安平之戰中，因惱火安平淪陷，憤然斬殺了敗將蘇茂，又杖責其副將黃梧。事後，他又把守衛重鎮海澄的重任交給了黃梧。結果黃梧在清朝的誘降下叛變，將海澄重鎮拱手交給了清廷。海澄丟失，等於抽斷了鄭成功的脊梁骨。此地是鄭成功囤積物資，乃至連接轄區的中轉站，一經丟失，鄭成功在內陸的屬地急劇萎縮。最要命的是，這座原本鄭成功苦心經營，用以保衛廈門的屏障，從此就成了清軍進犯廈門的跳板。黃梧在投降後，立即被清政府解除了兵權，後來雖然得了“海澄公”的爵位，但實際上連薪水都沒有，晚年全家二百多口人生活困頓。雖是小人枉做了小人，但歸根結底，卻還是鄭成功“衝動”所致。
到了1655年，在東南沿海越戰越強的鄭成功，也得到了他一生中最重要的一個任命。此時作為“中央政府”的南明永曆王朝，已經遠走大西南，對奮戰東南的鄭成功已難節製，索性封鄭成功為“延平王”，並允許他在福建設立官署，稱王統治。在明朝曆史上，這算是破例了。明朝的製度，異姓不能封王，包括諸如徐達、常遇春、沐英這些開國元勳們，都是死後追封的王爵，在世就得到王爵的，鄭成功算是明朝曆史上第一人。得這個任命的鄭成功異常激動，他將自己所在的福建改名叫“思明州”，每次任命官員時，皆邀請明朝宗室在旁觀禮，以表效忠之意。這個傳統延續到了他收複台灣後。
當然這些舉措都是形式上的。鄭成功知道，非同尋常的任命意味著非同尋常的使命：光複大明。
1658年，機會來了。
在這一年，鄭成功迎來了人生中最好的抗清機會：經過長年苦心經營，他的麾下已擁有十多萬大軍，以及上千艘精良戰船。而他所誓死效忠的南明永曆王朝，此時卻已經風雨飄搖。偏安於大西南的南明永曆政權，經曆了孫可望弄權的內訌，實力大損，一度大好的抗清形勢轉入低潮。清王朝趁機出重兵打擊。這年二月，清軍分三路從雲南、廣西、貴州進擊永曆政權，意圖一舉將其剪除。南明抗清的最後旗幟，搖搖欲墜。
清軍主力悉數奔赴西南，東南地區防務空虛。如果能趁機進攻東南，牽製清軍動作，不但能夠挽救永曆王朝的危局，更有可能一鼓作氣，在清王朝最薄弱的環節上給予致命一擊。
鄭成功正是這麼想的。從是年二月起，他就積極籌劃北征，先精選各部的精兵勇士，繼而頒布嚴格的紀律條令，嚴明軍紀。五月十三日，大軍在廈門誓師，繼而沿水陸北進。同時，堅持在內陸抗戰的魯王麾下名將張煌言，也率領一支勁旅從陸路出發，兩支大軍水陸並進，不僅僅要牽製清軍，更要一鼓作氣，收複淪陷十四年的東南河山。
鄭成功的這次北征，隸屬於他個人的軍隊多達十萬人以上，幾乎全是能征善戰的精兵猛將。雖然出師不利，在浙江沿海遭遇風浪，甚至鄭成功的三個幼子也在這場風暴中遇難，但鄭成功在浙江經過半年多時間的休整後，於次年年初憤然進擊，一路勢如破竹。此時的清王朝在江南的兵力十分空虛，難以抵擋鄭成功的攻擊。從浙江一路打到蘇南，幾乎是兵不血刃。值得一提的是，這次鄭成功一反常態，在出征的途中，帶上了全軍將士的妻兒家眷。此事也成為事後他被人詬病的缺點之一。於他而言，他幾乎把所有的希望，全押在了這一次征戰上。
第二年四月二十八日，順著浙江沿海一路北進的鄭成功，在浙江定海經曆了他們北征以來的第一場惡戰。經過兩日激戰，鄭軍奪取了定海一線的所有炮台，擊沉清朝浙江水師戰船一百多艘。此戰的意義，就是讓清王朝完全喪失了製海權，此後隻能依托陸地防禦，處處被動挨打。同時，定海的淪陷也讓清王朝做出了錯誤的判斷，即認定鄭成功要以定海為基地，進攻浙江各地。正當清軍火速往浙江集結的時候，鄭成功卻掉頭北上，進兵長江要塞吳淞口。這時候，他即將遇到此次北征的最大考驗：清王朝經十多年苦心經營修築的長江防線。
清朝從建國開始就喜歡修炮台，畢竟海軍比較差，麵對鄭成功這樣的海洋梟雄，也隻有修炮台一個辦法了。僅在吳淞口沿線，清政府就修築有大小炮台上百座。長江兩岸火炮林立，另在長江內設有密密麻麻的木樁、鐵鏈，意圖讓滾滾長江變成埋葬鄭成功的陷阱。
但鐵壁防線才打了一仗，就成了豆腐渣工程。鄭成功率軍抵達吳淞口後，並未如清軍料想的那樣強攻吳淞口要衝崇明島，反而繞開崇明，一路進兵到了瓜州。這是一著險棋，一旦攻打瓜州受挫，他的艦隊就很有可能被清軍重重圍困。在清軍眼裏，瓜州是整個防線最難攻打的要地，清軍在此地擁有兩個隔江而對的大型炮台，完全可以把鄭成功的艦隊覆蓋在“交叉火力”下。此外江麵上還布滿了大大小小的障礙物，俗稱“滾江龍”。江麵上更設有木頭搭建的浮城，上麵遍布火炮。戰術很簡單：轟不死你就撞死你。
但苦心經營的防線一開戰就被打得稀巴爛。鄭成功命令部將馬信率領他的精銳“三桅炮船”進攻兩岸炮台，才打了一天，清朝苦心修築的炮台就被打慘了，兩處炮台相繼被鄭成功占領。至於設在水麵上的“滾江龍”，鄭成功派敢死隊潛水，將這些攔江障礙物盡數拔除。而搭在江麵上的木頭浮城，更成了鄭成功水師的靶子，被打得支離破碎。不到兩天的工夫，瓜州淪陷了。
在攻克瓜州後，鄭成功馬不停蹄，又發動了對南京城的屏障——鎮江的猛烈進攻。這次清軍學乖了，在水上打不過你，那就在陸地上打吧。他們調動了大批騎兵，意圖趁鄭成功登陸的時候發動反撲，將鄭成功一舉衝垮。然而鄭成功等的就是這一招。當清軍騎兵殺來的時候，意外地發現，沒有騎兵的鄭成功軍團，竟然出現了一群穿鐵甲的家夥。這群人身披鎧甲，刀槍不入，手持精鋼砍刀，一刀就能把馬頭剁下來。幾番衝鋒下來，驕橫的清軍騎兵傷亡慘重。而鄭成功的火器也打響了。一天交兵下來，清軍損失慘重，騎兵大部被殲。清軍鎮江提督管效忠所屬的四千騎兵，生還的僅一百四十人。慘敗之下，鎮江知府戴可進主動投降。至此，鄭成功已經完全打通了通向南京的門戶。而瓜州、鎮江兩戰的慘烈局麵，震動了整個江南，各地投誠者無數。在經過近二十年孤軍奮戰後，鄭成功迎來了他一生最輝煌的時刻。以一支東南海島上成長起來的軍隊，一路攻城拔寨，他距離恢複大明的不世之功，似乎隻剩下一步之遙了。
但一步邁錯，就將墜入萬丈深淵。
這年七月七日，鄭成功率十萬大軍、三千艘戰船，浩浩蕩蕩殺到了南京城下。誌得意滿的他，望著眼前的南京城，發出了“試看天塹投鞭渡，不信中原不姓朱”的豪言。五天以後，鄭成功全軍縞素，在戰船上舉行了盛大的祭奠儀式，隆重祭奠明朝開國皇帝朱元璋。十萬大軍哭聲震天。按照《清史稿》的記載，當時焦急萬分的順治皇帝甚至想禦駕親征，結果被孝莊皇太後所阻。大好形勢下，鄭軍內部對攻城的戰術卻產生了分歧。如大將甘輝認為，應該集中兵力，火速占領南京。但參軍潘庚鍾卻意見相反，認為鄭軍應該保存實力，圍點打援。應該說兩種看法都有道理。雖然南京就在眼前，但清軍實力猶存，即使占領南京，也免不了惡戰。強攻或圍困，都有道理，但鄭成功在之後的十三天裏，卻開始了一場“奇怪戰爭”。大軍對南京虎視眈眈，卻不見有任何的軍事行動。與此同時，另一路大軍張煌言部，正在陸路掃蕩外圍，連克蕪湖、徽州等地，也一再勸說鄭成功火速進兵，但鄭成功卻不為所動。個中的原因，按照史料的說法，是鄭成功中了南京守將管效忠（從鎮江逃回來的那位）的詐降計，即管效忠當時求救的奏章被鄭成功截獲，鄭成功反而寫信給管效忠，勸管效忠獻城投降，但管效忠提出：自己的家眷都在北京，按照清朝法律，如果守城一個月以上再投降，就可以免受責罰，所以請鄭成功給他一個月的時間。這一聽就是騙人的鬼話，無非是為了爭取時間，但鄭成功偏偏信了。清王朝抓住了這段寶貴的喘息時間，從中原以及長江沿線火速調集援軍。至七月二十二日，南京周圍已經集結了大批清軍。是日中午，清軍發動反撲，從觀音山後麵發動突襲。鄭成功大軍潰敗。清軍多路追殺，沿長江瘋狂攻擊。深陷重圍的鄭成功浴血奮戰，最終於七月二十八日突圍到吳淞口。但這時候的鄭成功仍然沒有放棄，他意圖攻占崇明島，封鎖長江出海口，作為繼續進攻的跳板。但崇明島久攻不克，部將韓英、王起等人相繼陣亡。敗局已定的鄭成功隻得退回廈門。
這次北征的失敗，與其說是鄭成功大意失荊州，不如說是性格決定命運。愛衝動的鄭成功在這場戰役的幾個關鍵時段，因他的衝動、輕信，最終葬送了大好的戰局。更為嚴重的是，在整個戰役中，他的軍隊損失過半，多年積攢的精銳經此戰一次性賠光，可謂元氣大傷。這支南明末期最強大的抗清力量，此時已失去和清王朝對抗的能力了。
但厄運還沒有完，鄭成功退回廈門沒多久，清軍就緊跟著殺來了。之後兩年，清軍數次發動攻打廈門的戰役。雖被鄭成功擊退，但抗清大局卻一天不如一天了。西南的永曆王朝早已經被清王朝消滅，永曆皇帝遠走緬甸。自己這邊，精銳水師在攻打南京的戰役中傷亡殆盡，廈門等根據地不斷萎縮。清王朝又厲行遷界禁海，斷絕外援。眼看著上天無路，入地無門，苦苦支撐的抗清大業，幾乎到了走投無路的境地。
1661年年初，鄭成功找到了一條新路：收複台灣。