但是真反抗卻也困難。為了防止台灣漢人反抗，荷蘭人早就定下規矩，嚴禁漢人持有武器。手拿農具棍棒的漢人，去對付擁有火槍、大炮的荷蘭人，勝負是很容易想象的。但對於郭懷一來說，他卻有得天獨厚的條件。他所在的村子在荷蘭重鎮赤坎的旁邊，況且當年跟隨鄭芝龍南征北戰，也累積了一些統兵打仗的本事，所以郭懷一漸漸生出了一個大膽的想法：設計奪取赤坎城，然後利用荷蘭人的武器，把荷蘭人徹底趕出台灣島。
利用村長的身份，郭懷一直在四處串聯。為了躲避荷蘭人的耳目，他們聚會的名頭，往往是借用中秋、春節等中國傳統節日團拜的機會。1652年，經過反複的醞釀，在九月一日的一次集會上，郭懷一確立了起義方針，即利用中秋節的機會，於是年九月七日，假裝邀請荷蘭當地長官福爾堡赴宴，趁機將其殺死，然後趁亂奪取赤坎城，進而奪取全台灣。
這個計劃還是非常冒險的，但也具有一定的可行性。這時期荷蘭人在台灣島上的駐軍並不多，維護統治主要還是靠幾個堡壘，隻要能夠奪取其中之一，用得到荷蘭人的武器武裝自己，趕走荷蘭人是非常有希望的。但計劃趕不上變化，郭懷一千算萬算，卻還是漏算了一樣東西——漢奸。參加會議的各路代表中，有一位叫郭寶宇的村長，恰是荷蘭人內應。會議剛開完，他就腳底抹油，火速通知了赤坎城的荷蘭駐軍。得知消息的福爾堡加強了赤坎城的防務，命令軍隊進入一級戰備，並搜查赤坎城內所有漢人的住宅，查找武器。眼見消息泄露的郭懷一當機立斷提前舉事。九月七日深夜，郭懷一率領四千多起義軍強攻赤坎城。按照荷蘭人的有關記錄，這支起義軍的裝備極其落後，不要說火器，竟然連砍刀之類的鐵器都很少。他們的主要武器，就是竹矛以及鐵農具。就是這麼一支軍隊，卻差點兒端了荷蘭人的老窩。暴動發生後，荷蘭人驚慌失措。起義軍在赤坎城內到處焚燒房屋，消滅一切可以看到的荷蘭兵。但郭懷一卻犯了一個大錯誤，他沒有趁著荷蘭人猝不及防的時候，火速攻占荷蘭人的軍火庫。結果就在這時，荷蘭人火速調來了一百二十多名火槍手。在密集的排槍下，起義軍士兵們一排排地倒下。關鍵時刻，郭懷一又和助手發生了爭論，他們還沒爭論完，荷蘭人的反撲就開始了。火槍、大炮的轟擊下，起義軍終於不支，不得不且戰且退。待到天明時分，眼看敗局已定，郭懷一隻得命令起義軍化整為零，四下躲避。
得勝的荷蘭人立刻展開了反攻倒算。比起郭懷一的優柔寡斷來，荷蘭人很堅決，立刻召集新港社、麻豆社等部落，一道展開撒網式搜捕，每個參與動亂的漢人懸賞一匹棉布的高價。短短五天裏，就從台灣各處農村搜捕到了五百多名起義者，一律被荷蘭人處死。之後荷蘭人得到情報，郭懷一的殘部敗退到了今台灣岡山鎮一帶，隨即集結了六百多荷蘭兵前往鎮壓。戰鬥打響後，武器低劣的起義軍用竹矛、農具和弓箭殊死抵抗，但抵擋不住荷蘭人的火槍、大炮。一天的惡戰後，領導人郭懷一壯烈犧牲，前後遇害的起義者多達兩千多人。此後，荷蘭人在台灣島上大肆搜捕，先後又殺害無辜者兩千六百多人。前後遇害的漢人，竟多達近五千人。值得一提的是，為了挑撥台灣島的民族矛盾，荷蘭當局調動了許多部落，參加對郭懷一部的鎮壓。但即使如此，許多起義者仍然是在少數民族同胞的掩護下躲過了荷蘭人的搜捕，順利逃到福建，向遠在福建的鄭成功通報此事。
荷蘭人大肆鎮壓的時候，正是鄭成功抗清戰爭最艱苦的時段，根本無暇東顧，但即使如此，在得悉台灣島的慘劇後，鄭成功仍然悲憤異常。當時在他的轄區內，有數艘因風暴滯留的荷蘭船隻，鄭成功命令部下向這些荷蘭船隻投擲石塊，並高呼“荷蘭狗”。這時候的鄭成功隻能把悲憤埋在心裏。他真正開始和荷蘭人翻臉，是在1655年之後。從1655年起，鄭成功開始照會日本、西班牙、葡萄牙等國，嚴禁與荷蘭通商，尤其是不得與台灣島上的荷蘭人通商，否則就將遭到鄭家的懲罰性攻擊。幾年後，遭受經濟封鎖的台灣本島物價暴漲，荷蘭人苦不堪言。在1658年鄭成功北征南京失敗後，麵對越來越嚴峻的局麵，收複台灣也成了順理成章的事情。