殷仲堪雖然倚重楊佺期，然而又擔心解決桓玄後失去對他的控製，所以對楊佺期討伐桓玄的計劃一直模棱兩可，多有牽製。楊佺期孤掌難鳴，隻得隱忍不發。隆安三年（399年），荊州大澇，殷仲堪開倉賑恤饑民，桓玄趁機西進，率軍襲取屯積糧草的巴陵（今湖南省嶽陽市），繼而於揚口大破殷仲堪之侄殷道護，進占距江陵僅二十裏的零口。殷仲堪勢窘，向襄陽的楊佺期求助，謊稱城中有糧，可供大軍支取。楊佺期率兵馳援，到了目的地才發覺上當，大怒之下竟不與殷仲堪會合。於是桓玄得以將殷、楊各個擊破，就此一舉奪得荊、雍二州，獨據長江中上遊。
隆安四年（400年），桓玄上表求領江、荊兩州，朝廷迫於無奈，以桓玄都督荊、司、雍、秦、梁、益、寧七州，任為後將軍、荊州刺史、假節，以桓修為江州刺史。桓玄不允，強爭江州，朝廷隻得任命他都督江州及揚、豫等八郡，並領江州刺史。桓玄任命自己的哥哥桓偉為冠軍將軍，雍州刺史，侄子桓振為淮南太守。至此，晉室天下，桓玄三分有其二，滅亡司馬氏以桓氏取而代之，似乎已經指日可待了。
●孫恩之亂與元顯舉兵
桓玄在荊州蒸蒸日上，朝廷從一開始的視若無睹，到後來卻不得不默然接受桓玄獨大的事實，就客觀而言，其實是與孫恩之亂密不可分的。
孫恩是琅琊人，為郡中大姓，世代信奉五鬥米教。五鬥米教源自東漢，原本並無多大害處，隻是經過孫恩的叔叔孫泰等人之手，逐漸演化成為一門蠱惑人心的邪教。百姓敬奉孫泰有若神明，不但乖乖送上財產，甚至把兒子、女兒都送給孫泰當徒子徒孫。朝中的達官顯貴亦不能免俗，就連孝武帝和司馬道子也曾將孫泰召入京都建康，任命他當徐州主薄，專管煉丹以供前者所需。
到了王恭起事的時候，孫泰假藉討伐王恭為名，眩惑士庶，私聚徒眾。元顯得勢後，也與孫泰過從甚密。孫泰認定晉祚將盡，開始迫不及待地在吳地廣誘民眾，陰謀作亂。朝中有人站出來指證孫泰意圖謀反，道子唯恐惹禍上身，於是處死了孫泰和他的六個兒子。
孫恩卻逃脫了大難，他因殺叔之事懷恨在心，又深知司馬道子、元顯父子驕奢淫逸，天下痛恨，於是糾集黨羽信眾，盡達數萬之巨，接連攻破吳中諸郡，凡有不從者，全家殺光，連嬰孩也不能幸免。他還將俘虜的當地官員殺死肢解，大鍋煮熟，強令官員的妻兒吃掉親人的屍體。而四方民眾執迷不悟，為了追隨“教主”，一些婦女甚至將親生骨肉都扔進水裏淹死，喃喃祝禱說：“祝你早登仙堂，我見過了教主，就來與你相見。”
東晉朝廷任命司馬元顯為中軍將軍，督劉牢之及謝安之子謝琰等部討伐孫恩。孫恩一開始陷城略地，得意洋洋地對眾人說：“天下無事，當與諸君共至建康。”聽說劉牢之來了，又改口說：“我割據浙江（錢塘江）以東，還不失做一個勾踐。”等到劉牢之大軍渡江來襲，他扔下一句“孤不羞走”，帶著二十多萬信徒及男女百姓望東而逃。劉牢之一路追擊，孫恩將掠奪來的金銀財寶及美貌少女棄於道路兩旁，晉軍爭相搶奪，行伍散亂，竟使孫恩再度逃出生天，潛入東海藏了起來。
隆安四年（400年），孫恩卷土重來。他出浹口（在今浙江省舟山市西麵海上），入餘姚，破上虞，殺死了會稽太守謝琰，聲勢浩大。但到了次年（401），孫恩在陸上接連被劉牢之打敗，於是當年七月，他從水路出丹水，其眾十數萬，戰艦千餘艘，聲勢滔天，朝野為之震駭。可是就在這個時候，劉牢之的部將劉裕率領奇兵，突現出現孫恩陣前，賊眾驚遁，墜山及落水而死者不計其數，孫恩狼狽而走，勉強保住了性命，仍然跑回海上去了。
雖經此敗，孫恩卻仍有部眾數萬。他重整旗鼓，避開晉軍主力的鋒芒，出人意料地直向建康殺來。早前一直把擊破孫恩的功勞算在自己頭上的司馬元顯逼不得已，隻好親自率軍相拒——因為連日天象異常，元顯自請解除了錄尚書事一職，而複加尚書令——連戰連敗，情形危急。而他那位“不問世事”的父親道子這時候也慌了神，依然毫無主張，唯一能做的，就是天天跑到蔣山上，跪在蔣侯廟裏為兒子祈禱獲勝。
孫恩所率樓船體積巨大，行動遲緩。他一路打到白石，聽聞各路晉軍都已經匆忙入援京都，於是北走鬱洲（今江蘇省連雲港市）。朝廷任命劉裕為下邳太守，讓他討伐孫恩，劉裕連戰告捷，孫恩抵敵不住，元氣大傷。
這邊坐鎮建康的司馬元顯為了孫恩而忙得焦頭爛額，那邊盤距上遊的桓玄也屢屢上奏，自請領兵東進剿滅亂賊，朝廷知道桓玄沒安什麼好心，於是拒絕了他的請求。但在孫恩遠遁之後，桓玄上書朝廷指責司馬道子說：“從前王國寶死後，王恭沒有趁勢入統朝政，足見他無心侮辱明公，卻被說成不忠之人。今日朝中的顯貴心腹，還有誰是時流清望？不能說沒有好的人選，隻是朝廷不能信任罷了。正因為往昔朝政的失誤，才會釀成今日的禍端。朝中的君子們，於此怎麼會沒有看法呢，隻是因為身家性命之慮，才都不敢說話。而我現在因為身在外地，所以才能揭露事實。”
元顯看罷此奏，大驚失色，就向張法順問計。張法順說：“桓玄剛剛占據荊州，人心不穩，可以發兵征討，讓劉牢之為前鋒，而您親率大軍跟進，肯定能砍下桓玄的首級。”元顯認為有理，就派遣他前往京口，和劉牢之共商出兵之事。然而張法順來到京口，劉牢之卻麵有難色，於是張法順回到建康，向元顯進諫說：“我看劉牢之的言行舉止，必然懷有貳心。不如召他前來，殺之以絕後患，不然肯定會壞了大事。”元顯不肯聽從，隻是下令嚴整軍備，準備討伐桓玄。
且說前此在王恭起事時背棄司馬道子的豫州刺史庾楷，作戰失利後投靠了桓玄，桓玄任命他當武昌太守。然而庾楷又擔心桓玄和朝廷敵對，會禍及自身，於是偷偷派人跟元顯接頭，請為內應。元顯大喜，以為天助其功，大事可定，更加堅定了討伐桓玄的決心。
元興元年（402年）二月，朝廷下詔宣示桓玄罪狀，加元顯侍中、驃騎大將軍、開府、征討大都督十八州諸軍事、儀同三司，加黃鉞，班劍二十人，主持征伐。以劉牢之為前鋒都督、征西將軍，譙王司馬尚之後援，合力討伐桓玄。張法順又向元顯獻策，應該殺掉朝中所有桓玄的宗族，以孤立荊楚，並且建議他命令劉牢之殺掉桓謙兄弟，以示並無貳心。元顯卻回答他說：“除了劉牢之，沒有人能與桓玄抵敵。況且剛一發兵就誅殺大將，軍心必然浮動，此事斷然不可。”
●富貴煙雲
元顯起兵的消息，一如張法順所預料的那樣，被朝中的桓玄宗族快馬加鞭報知了遠在荊州的桓玄。桓玄雖然有心篡奪晉室，卻以為吳中疲憊，朝廷還騰不出手腳來對付自己，他可以積蓄力量待機而動，卻沒料到元顯反應如此迅速，聞訊大驚，想要固守江陵。長史卞範之對桓玄說：“明公您的英略威名布達天下，元顯不過是個乳臭未幹的毛頭小子罷了，劉牢之又不得人心，如果您率兵逼向京畿，恩威並施，那麼朝廷土崩瓦解之勢可以翹足而待，又哪有延敵入境，削弱自己的道理呢？”
桓玄聞言大悅，於是留下哥哥桓偉鎮守江陵，自己率軍東進尋陽，向天下發出討伐司馬元顯的檄文。此時的元顯，耽於酒色榮華，早已不是當年計破王恭時那個誌氣果銳的英發少年了。檄文傳到京都，晉安帝正在西池舉行隆重的餞行儀式，元顯硬著頭皮走完了過場，躲進船艙裏竟然嚇得半天不敢下令開船。而此時桓玄的大軍卻已經進抵到了新亭附近，建康城岌岌可危。
被元顯委以前鋒重任的劉牢之，又象當初為王恭討伐司馬道子時一樣，處在元顯與桓玄兩者之間，犯起了糊塗。他既討厭元顯，害怕如果討滅了桓玄，元顯會更加驕恣無度，不把自己放在眼裏，又害怕鳥盡弓藏，到時候功高不賞。他或許認為自己可以藉桓玄之手除掉司馬元顯，然後再趁機解決掉桓玄吧。為此，劉牢之一直按兵不動，對於部將劉裕自告奮勇請為前驅的請求，自然也是視而不見。
這次輪到桓玄來策反劉牢之了，他派來劉牢之的族舅何穆，遊說道：“以前文種被勾踐所殺，韓信、白起則命喪秦漢。他們遇上的都是英雄王霸之主，尚且不能相信功臣，何況如今當朝的凶殘愚劣凡庸之徒呢！以將軍您現在的形勢，敗則傾宗，勝則滅族，還想著能夠平安無事嗎？不如幡然改悟，保全富貴，那麼身家性命定然如同金石般穩固，何必要落得個身首異處，身敗名裂，成為天下人的笑柄呢！”
劉牢之深以為然。他的兒子劉敬宣、外甥何無忌以及參軍劉裕都向他進諫，以為桓玄狼子野心，應嚴加防備，不宜與其往來，劉牢之卻不肯聽從。於是在元興元年（402年）四月十五日，他派劉敬宣前往桓玄營中請降。
司馬元顯見大勢已去，勉強率兵前來迎戰桓玄，很快就士卒潰散，自己也當了俘虜。桓玄當麵斥責了元顯幾句，隨即就將他送付廷尉，和六個兒子及張法順等人一起在鬧市上處斬。至於躲在家裏惶惶不可終日的司馬道子，桓玄把他流放到邊遠地區，沒過多久又派人將這位酒徒王爺毒殺了事，時年僅三十九歲。
於是東晉朝廷任命桓玄為侍中、都督中外諸軍事、丞相、錄尚書事、揚州牧，領徐州刺史；又加假黃鉞、羽葆鼓吹、班劍二十人等等，署置丞相府的大小僚屬，成為真正的權臣。桓玄還殺掉了譙王司馬尚之、尚之的弟弟司馬恢之、允之以及庾楷父子等人，從此一統軍政大權。
至於背叛元顯依附於自己的劉牢之，其人反複無常，桓玄自然深為忌憚。他假藉朝廷詔命，以劉牢之為征東將軍、會稽太守。劉牢之聞訊歎息說：“這麼快就來了，奪了我的兵權，大禍將至啊！”猶豫之間，沒有采納兒子劉敬宣奇襲相府的建議，反而移師過江，想要和桓玄打上一仗。他問劉裕說：“我想北去廣陵，舉兵討伐桓玄，你能追隨我嗎？”劉裕拒絕他說：“將軍空有數萬精銳之師，未經一戰而降於桓玄。如今桓玄新得大勝，威震天下，朝野人情都已經不在了，將軍您又如何到得了廣陵呢？至於我，仍舊隻有還屯京口。”
劉牢之仍舊不肯坐以待斃。他召集群下商議，參軍劉襲說：“事間最不能去做的事情，就是謀反。而將軍你往年背叛王兗州（王恭），近日背叛司馬郎君（司馬元顯），現在又想背叛桓公（桓玄），一人三反，豈能自立！”說罷，拂袖出帳而去，其它將校佐吏也跟著一哄而散。
劉牢之無計可施，派劉敬宣前往京口迎取家人。劉敬宣失期不至，劉牢之以為事泄，於是隻帶了幾個家丁向北方逃跑。到了新州，傍惶失措，遂於林中自縊而死。
晉末亂世的紛紜，卻並未隨著司馬道子、元顯父子，以及劉牢之的死去而徹底終結。桓玄在把持中央政權後不久，便廢黜了晉安帝，自立為國君，建國號為楚，改元建始——這又是一個驕奢荒淫的無道昏君。而終結桓玄的暴政，蕩平江東亂世局麵，最終促使東晉王朝徹底走向覆亡的，卻是在孫恩之亂中嶄露頭角的北府將領、劉牢之的得力幹將，小字寄奴的劉裕了。