長孫皇後對太宗說：“我是皇後，家族已經因此受到榮寵，非常尊貴了，所以不願意兄弟再當宰相，主持國家政務。”她提醒太宗汲取漢朝呂、霍等外戚家族擅權的教訓。其實長孫皇後未必是不信任自己的兄長，隻怕就此形成慣例，影響以後唐朝曆代皇帝的統治，更怕除長孫無忌外，家族別的什麼人會因此青雲直上，最終惹來禍患。
長孫無忌很明白妹妹的心思，他也多次上書，表示自己才能不足，無法勝任宰相的職位。但是唐太宗不聽勸，還是任命無忌當了尚書右仆射。長孫無忌兄妹持續不斷地提出請求，太宗沒有辦法，隻好免去無忌這一宰相職務，但同時給他加上了“開府儀同三司”的頭銜。開府儀同三司是一個榮譽稱號，乃是文散官的第一等，為從一品，這也就是說，長孫無忌雖然沒有宰相之權，卻有與宰相相等的尊榮。
唐太宗非常寵信長孫無忌，並不僅僅因為他是自己的大舅子，感覺比較可靠，而是無忌確實有才，並且為自己得以繼承皇位立下過汗馬功勞。到了貞觀七年（633年），太宗升任長孫無忌為司空，無忌推辭不受，太宗為此特意寫了一篇《威鳳賦》送給他，以追思創業之艱難和長孫無忌的擁戴之功。
長孫無忌權勢太盛，就有人上書太宗，要他不能過於寵愛外戚。太宗對此表態說：“我的兒子還小，無忌曾經立有大功，我對他就象對自己的兒子一般。從來疏不間親，新不間舊，我不會因為看重新人就壓製無忌這些舊人的。”高儉也表示：“長孫無忌以外戚而位列三公，恐怕天子會被人議論說隻懂得寵信後族。”太宗回答說：“我任命官員都是看的才能，才能不足，象襄邑王李神符那樣親近，我也不會重用，如果真的有才，象魏征那種仇人，我也不會舍棄。如果隻因為無忌是皇後的兄長，那我多賞賜他財物仆傭不就行了嗎，幹嘛要重用他？他文武兩道都有所專長，我所以才想讓他當宰相，你們認為這樣做不對嗎？”
長孫無忌確實並不僅僅會搞政變陰謀，而是真有治國之才，為此太宗屢屢升他的官。貞觀十六年（642年），拜無忌為司徒，次年（643年），太宗將二十四位有特殊功勳的大臣的畫像掛在淩煙閣中，以表彰他們的功勞，長孫無忌排在第一位。太宗去世的時候，向長孫無忌和褚遂良兩人托孤輔政，隨即高宗李治即位，封無忌為太尉，檢校中書令，並知門下、尚書二省。檢校是指散官，雖非正額，卻行正額之事，也就是說長孫無忌同時負責三省的事務，雖非第一長官，也是名正言順的宰相了。後來無忌堅決推掉了尚書省的工作，專心於中書、門下二省。
長孫無忌最後的官職是太尉、同中書門下三品。太尉和司徒、司空並為三公，乃是超品大員，不過並無統屬，隻是表示榮耀的空頭銜，同中書門下三品則是正職的宰相。唐初以三省長官為宰相，後來很多官員往往加上“同中書門下三品”或“同中書門下平章事”的頭銜，也進入政事堂參與議事。中唐以後，三省長官如果不加類似頭銜，反而進不了政事堂，不算是宰相了。
●擁立高宗
長孫無忌在太宗朝就極其榮寵，但他並沒有擔任過宰相，除了在吏部尚書等官位上負責具體事務外，唯一的貢獻就是和房玄齡等人共同修訂《唐律》。當然，唐太宗逢有國家大事，總會征詢這個大舅子的意見，無忌也總是竭盡心力為妹夫出主意。
縱觀唐太宗的政策，並不是一個徹底聖明的君主，他經常犯很多看似非常低級可笑的錯誤。比如太宗非常仰慕周代的分封製度，竟然想開曆史的倒車，在貞觀十一年（637年），不顧大臣們的反對，下詔封以荊州都督、荊王李元景為首的二十一名親王擔任世襲刺史，名雖刺史而能世襲，其實和古代的諸侯王沒有區別。他同時還封以長孫無忌為首的十四名功臣也為世襲刺史——那就是異姓諸侯王了。
唐太宗非常注重聽取臣子們的諫言，所有政令都要反複征求意見然後才會頒布，但也並非臣下的反對意見他都會聽，而且政令一旦下達，你再怎麼勸，他也不作理會了。這個分封令一下，群臣大嘩，一般大臣不敢再諫，隻有侍禦史馬周和太子左庶子於誌寧冒死表示反對，太宗卻根本不聽。
最終解決這個問題的，正是長孫無忌，他聯合功臣們上表“抗封”，同時還讓自己的兒媳長樂公主去向唐太宗求情。聰明的無忌換個角度，不從分封令對國家有多大危害來勸說太宗，反而說：“我們披荊斬棘服侍陛下，現在天下統一了，您怎麼竟然想把我們分封到遠處去呢？這和流放有什麼區別？”太宗想一想，這說的也有道理，於是撤回了詔命。
某些專家懷疑說，所謂唐太宗善於納諫，隻是一碗迷魂湯而已，實際上此公非常剛愎自用，但他同時非常注重自己給後世留下的名聲（否則也不會特意篡改史料了），經常擺出一副很肯聽取意見的態度，甚至故意犯點小錯等著臣下來批評，然後自己虛心接受。都說魏征善諫，太宗也總能采納他的意見，但魏征所言很少有關國家大事，都是一些小問題，而太宗到了貞觀後期，誌得意滿，竟連魏征所言的小事也往往口中接受，然而堅決不改了。
貞觀十八年（644年）四月，太宗對侍從的大臣們說：“臣子順從地接受君命的多，敢於犯顏直諫的少，如今我很想聽你們談論我的過失，你們可以放心直言，不要有所隱瞞。” 劉洎、馬周等中層官僚略微談了幾條，長孫無忌等高官卻拍馬屁說：“陛下毫無過失。”同年八月，太宗又問長孫無忌有關自己過失的問題，無忌說：“陛下文治武功，古今少有，我們隻要聽從您的旨意就好了，哪有什麼過失可言？”太宗當場就指出：“你這是阿諛奉承。”
長孫無忌最清楚太宗的脾性，如果太宗真能采納諫言的話，他是不會什麼都不說，光大拍馬屁，並且還是拍並不高明的馬屁的。從這個角度來看，長孫無忌說不上是太宗朝優秀的輔佐者，和平時期所起的作用也很有限。不過在太宗立嗣的問題上，他倒是出了很大的力氣。
長孫無忌的妹妹長孫皇後共為唐太宗生了三個兒子，即長子李承乾、第四子李泰和第七子李治。李承乾很早就被立為太子，但他在貞觀十七年（643年）密謀反叛，被廢掉了儲君之位。那麼，按照立嗣以嫡不以庶的慣例，就該在李泰和李治兩人中挑一個來接任太子寶座了。
其實李承乾之想造反，也是不得已而為止。太宗和他老爹唐高祖李淵一樣，雖然立了太子，可是又怕太子將來威脅到自己的皇帝寶座，所以同時著力培養別的兒子以與太子相抗衡。高祖著力培養的是李世民，結果造成惡果，世民反過頭來殺兄逼宮；太宗著力培養的就是李泰，他不但允許李泰招攬各方豪傑為門客，還不時在言談中表示要廢黜太子改立李泰，於是最終逼反了李承乾。
李承乾被廢以後，太宗突然發現李泰也不大牢靠。據說李泰為人聰明果敢，很象年輕時代的太宗，太宗心說我是沒給他殺兄的機會，可他將來會不會也象當年的自己一樣逼宮呢？因此太宗不肯立刻冊封李泰為太子，反而去征詢大臣們尤其是長孫無忌的意見。
長孫無忌一力保舉李治。雖然同樣都是自己的親外甥，但李泰為人驕傲，想當太子卻竟然不主動尋求舅舅的幫助，這點使無忌非常惱火。再加上李泰羽翼豐滿，身邊圍繞著一大群年輕俊傑，一旦他上台當了皇帝，肯定會提拔自己的親信，反過來壓製功勳重臣的。基於這種考慮，長孫無忌等功臣們一致反感李泰及其黨羽。
當然，這不能說完全是無忌等功臣的私心所致，在他們看來，保證朝堂上緩慢的人員變動，不讓沒有經驗的暴發戶也即所謂“幸進之臣”輕易進入中樞，乃是維持國家長治久安的重要原則。既然反對李泰，長孫無忌就大力支持小外甥、晉王李治，據說李治為人懦弱但是非常仁孝，長孫無忌認為這樣的皇帝比較好控製一些。
長孫無忌並不想當權臣，隻是按照當時的政治理想，天下已經平定，需要守成之主，而守成之主是不必具備多高才幹的，他隻要道德高尚，可為天下表率，就可靠著重臣們的輔佐治理好天下。相反，如果皇帝太有本事，很容易恃才傲物，胡作非為，在這種情況下，皇帝才能越高，對國家的危害就會越大，隋煬帝就是一個很好的例子。
可惜，長孫無忌很快就會明白，這種政治理想僅僅是理想而已，而他看人的眼光，似乎也並不那麼準確。
●立後之爭
一方麵，害怕李泰勢力逐漸成長，當上太子以後更加一發不可收拾，最終鬧出逼宮的悲劇來，另方麵支持李泰的是一群功臣子弟，而支持李治的則是長孫無忌、李勣、褚遂良等碩果僅存的功勳重臣，太宗的心思就逐漸傾向於後者了。不過他覺得李治實在太過柔弱，一度打算立第三個兒子吳王李恪。李恪與李泰一般英武不凡，很象年輕時候的太宗，而同時他是側室所生，勢力弱小，暫時不會對皇帝寶座構成什麼威脅。但是太宗征求長孫無忌的意見，卻被一句話給頂回去了，無忌說：“晉王李治心地仁厚，乃是守成的好皇帝。舉棋不定肯定會失敗的，況且立太子這種大事，您還在猶豫什麼呢？”